芪苈强心胶囊治疗心肾综合征Ⅱ型的系统评价及Meta分析

张晶晶，李涛，刘誉华，代德明，钟黎

（1.贵州中医药大学第一附属医院，贵州贵阳 550001；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州贵阳 550001；3.西藏昌都军分区，西藏昌都 854000）

心肾综合征（CRS）是指由心或肾中任意一器官的急、慢性病变而引起的另一器官的急、慢性病变的临床综合征。心肾综合征分为5型，其中以Ⅱ型最常见，约占心肾综合征的35%，主要是指慢性心力衰竭造成的慢性肾功能损伤[1]。在我国老年人群中慢性心力衰竭（CHF）患病率已达到10%以上，而30%CHF患者合并肾功能不全[2]。严重的肾功能衰竭是心血管不良结局的独立危险因素[3]。目前治疗心肾综合征主要通过综合管理的方法，包括风险因素管理控制、生活方式改善和基础疾病的治疗等，临床具体方法有强心、利尿、扩血管、抑制心室重塑及采用脑利钠肽、促红细胞生成素（EPO）、血液净化等。

中医根据心肾综合征的临床表现，多从“心悸”“水肿”“喘证”“癃闭”等论治。中医认为，采用心肾相交理论可阐述心肾综合征的病因病机。心肾阴阳制约失衡，出现心肾功能失调，心肾阳虚，气血瘀滞，水液代谢失调，水失所主，以至水气凌心，治疗以益气温阳、活血通络、利水消肿为法。吴以岭院士研制的芪苈强心胶囊，以络病理论为基础，具有温肾益气通阳、活血化瘀泻浊的功效，临床可用于治疗冠心病、高血压病所致的轻、中度充血性心力衰竭且辨证属阳气虚乏、络瘀水停者。该胶囊可有效缓解患者胸闷、气喘、水肿、少尿等症状，改善心肾综合征患者的心肾功能，提高患者生活质量，尤其适用于水肿较明显的患者，但对于少数水肿不明显，特别是干瘦型心肾综合征者效果欠佳[4]。本研究采用Meta分析法评价芪苈强心胶囊治疗心肾综合征Ⅱ型的疗效，以期为其临床应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准纳入的文献符合以下标准：①文献类型为临床随机对照试验，包括采用盲法与非盲法的文献。②诊断标准：纳入文献的患者符合《中国心力衰竭诊断及指南2018》[5]中慢性心力衰竭的相关诊断标准，患者心功能按美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级评为Ⅱ～Ⅳ级[6]；符合心肾综合征Ⅱ型诊断标准，为慢性心功能异常导致的肾脏损害或（和）功能异常。③干预措施：对照组采用常规西医治疗，以卧床休息及控制饮食为主，同时采取常规药物治疗以强心、扩张血管、调节血脂、利尿、预防感染、降血糖、降血压等。用药如下：硝普钠（广东宏远集团药业有限公司；批准文号：国药准字H20064559）以10～100μg/min维持静脉滴注；口服盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司；批准文号：国药准字H20030514）10 mg，每日1次；口服缬沙坦片（北京诺华制药有限公司；批准文号：国药准字H20040217）80 mg，每日1次；口服地高辛片（赛诺菲安万特制药有限公司；批准文号：国药准字H33021738）0.25 mg，每日1次；口服酒石酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司；批准文号：国药准字J20050061）47.5 mg，每日1次；泵入呋塞米注射液（天津金耀氨基酸有限公司生产；批准文号：国药准字H12020527）5～10 mg/h；盐酸多巴胺注射液（上海禾丰制药有限公司；批准文号：国药准字H31021174）1～3μg/（kg·min）持续泵入；口服阿托伐他汀钙片（美国辉瑞制药有限公司生产；批准文号：国药准字H20051408），每晚20 mg。治疗组在上述常规西医治疗基础上加用芪苈强心胶囊（石家庄以岭药业股份有限公司；批准文号：国药准字Z20040141），0.3 g/粒，3次/d，3～4粒/次。④结局指标：以总有效率为主要结局指标。疗效的评价参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》中关于慢性心力衰竭和慢性肾功能衰竭的疗效评定标准。显效：治疗后临床症状明显改善，心功能改善2级或2级以上；血肌酐降低≥20%。有效：症状有所改善，心功能改善1级；10%≤血肌酐降低＜20%。无效：临床症状无明显改善，甚至出现加重，心功能无明显改善，或者病情加重，血肌酐的下降幅度＜10%或者增加。显效与有效之和为总有效。次要结局指标包括心脏射血分数、左室舒张末期内径、脑钠肽（BNP）、肌酐。

排除以下文献：①患者的年龄≤37岁或≥99岁，或患者为妊娠或哺乳期妇女；②患者诊断为急性心肾综合征、慢性肾病综合征、继发性心肾综合征；③数据不全的文献；④治疗组采用除芪苈强心胶囊以外的其他中药治疗。

1.2 文献检索策略检索Central、Embase、PubMed、中国知网（CNKI）数据库、维普科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据库（Wanfang Data）各数据库自创建以来至2021年1月有关芪苈强心胶囊联合常规西医疗法治疗心肾综合征Ⅱ型的临床随机对照试验，不设语言限制。中文检索词为：芪苈强心胶囊，心肾综合征Ⅱ型。英文检索词为：QiliqiangxinCapsule，Qi Li QiangxinCapsule，Cardiorenal syndrome typeⅡ。

1.3 文献筛选与数据提取由两位研究者独立进行文献的检索和筛选。若文献的检索和筛选过程中存在分歧，则通过与第三位研究者讨论进行解决。提取的信息包括作者、研究人群和参与者的人口统计特征和基线特征，干预措施和结局指标等。缺失的数据通过联系主要作者，由作者提供。

1.4 文献质量评价纳入的随机对照试验的质量按照Cochrane手册提供的方法进行评估，质量评价包括随机序列产生、分配隐藏、参与者和人员设盲、结果评估设盲、结果数据不完整、选择性报告和其他偏倚。

1.5 统计分析数据均采用Review Manager（RevMan）5.3软件进行Meta分析。观察指标中的连续性变量采用均数差（MD）、计数资料采用比值比（OR）及两者相对应的95%置信区间（CI）表示。各研究结果的异质性判断方法如下：当P≤0.1，I2＞50%时提示存在显著的异质性，采用随机效应模型；否则，采用固定效应模型。采用漏斗图检测发表偏倚，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果初步筛选共得到31项研究，去除16篇重复的文献后，再通过阅读标题和摘要剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入8项研究[1，4，7-12]。芪苈强心胶囊治疗心肾综合征Ⅱ型的文献筛选流程图见图1。

图1 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征Ⅱ型的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价共纳入639例肾病综合征患者，其中治疗组320例，对照组319例。纳入文献的治疗组的干预措施为芪苈强心胶囊联合常规西医治疗，对照组采用常规西医治疗。纳入研究的基本特征见表1。纳入的8篇文献都提及“随机”，所有文献均未提及盲法。纳入研究的方法学质量评价结果见图2、图3。

图2 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献的总体质量评价Figure 2 Overall quality assessment of all of the included studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

图3 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献的质量评价Figure 3 Quality assessment of each of the included studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

表1 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献的基本特征Table 1 General data of the included trials of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome （±s）

表1 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献的基本特征Table 1 General data of the included trials of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome （±s）

T：治疗组；C：对照组。①：临床有效率；②：心脏射血分数；③：左室舒张末期内径；④：BNP；⑤：肌酐

纳入研究刘静2017[1]卢金萍2013[4]例数（T/C）/例98（49/49）76（38/38）疗程12周12周结局指标②③④⑤①②③④⑤刘宝兰2019[7]100（50/50）12周①②③④⑤陈丽萍2011[8]50（25/25）20 d ①②④⑤李小军2018[9]邵伟华2020[10]64（32/32）78（39/39）14 d 12周①②④①②④王君2021[11]100（50/50）2个月②④⑤高登2017[12]73（37/36）年龄（T/C）/岁未提及（63.85±9.17）/（64.26±9.25）（62.34±8.76）/（62.48±8.63）（56.1±4.4）/（55.3±3.7）未提及（73.87±9.98）/（72.32±12.62）（63.85±9.17）/（64.26±9.25）（70.8±16.4）/（71.2±15.8）12周①②④⑤

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率6篇[4，7，8-10，12]文献报告了有效率。异质性分析结果为P=0.93，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.38，95%CI（1.85，6.17），P＜0.000 1]，见图4。

图4 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献的总有效率的Meta分析森林图Figure 4 Forest plot of meta-analysis result for the total effective rate in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.2 心脏射血分数纳入的8篇[1，4，7-12]文献均报告了心脏射血分数。异质性分析结果为P=0.000 7，I2=72%，故采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示治疗组心脏射血分数高于对照组，两组差异有统计学意义[MD=5.39，95%CI（3.81，6.97），P＜0.000 01]，见图5。

图5 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献对心脏射血分数影响的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of meta-analysis result for cardiac ejection fraction in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.3 左室舒张末期内径3篇[1，4，7]文献报告了左室舒张末期内径比较。异质性分析结果为P=0.95，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示两组室舒张末期内径比较差异无统计学意义[MD=-0.40，95%CI（-0.95，0.16），P=0.16]，见图6。

图6 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献对左室舒张末期内径影响的Meta分析森林图Figure 6 Forest plot of meta-analysis result for left ventricular end-diastolic diameter in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.4 BNP纳入的8篇[1，4，7-12]文献均报告了BNP。异质性分析结果为P＜0.000 01，I2=100%，故采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示两组BNP比较差异无统计学意义[MD=-346.18，95%CI（-775.76，83.39），P=0.11]，见图7。

图7 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献对脑钠肽（BNP）影响的Meta分析森林图Figure 7 Forest plot of meta-analysis result for brain natriuretic peptide（BNP）in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.5 肌酐6篇[1，4，7-8，11，12]文献报告了肌酐比较。异质性分析结果为P＜0.01，I2=90%，故采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示治疗组肌酐低于对照组，差异有统计学意义[MD=-15.57，95%CI（-23.39，-7.75），P＜0.000 1]，见图8。

图8 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献对血清肌酐影响的Meta分析森林图Figure 8 Forest plot of meta-analysis result for serum creatinine in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.6 发表偏倚本研究对临床疗效（总有效率）、心脏射血分数、肌酐进行漏斗图分析，判断有无发表偏倚。由图9可知，等效线两侧的散点分布欠对称，提示可能存在发表偏倚。

图9 芪苈强心胶囊治疗心肾综合征文献的发表偏倚分析Figure 9 Forest plot of publication bias in the studies of Qi Li Qiangxin Capsules for the treatment of cardiorenal syndrome

2.3.7 不良反应纳入研究中有2篇[7，11]文献对药物的不良反应进行了报告，其中1篇[7]文献中的对照组出现头痛2例，恶心3例，心跳加速2例，低血压3例；治疗组出现头痛3例，恶心2例，心跳加速3例，低血压3例。另外1篇[11]文献中的对照组出现头痛2例，疲乏3例，低血压2例；治疗组出现头痛1例，疲乏1例，心悸1例，低血压2例。其余研究均未提及不良反应。

3 讨论

芪苈强心胶囊以中医络病学说为指导，由附子、人参、黄芪、葶苈子、泽泻、丹参、红花、桂枝、玉竹、陈皮、香加皮（北五加皮）组成。附子、人参、黄芪益气健脾，温补肾阳；葶苈子、泽泻、香加皮通利上下，利水祛湿；丹参、红花活血祛瘀；桂枝温中助阳，陈皮理气祛痰，玉竹养阴润燥。以上药物合用，共奏益气温阳、泻浊化饮祛瘀之效，改善心肾功能。芪苈强心胶囊目前已纳入《中国心力衰竭诊断及指南2018》，用于治疗慢性心力衰竭[5]，可以改善心衰患者的氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP），改善美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级以及心血管复合终点事件。

本Meta分析结果表明，在常规西医治疗的同时加用芪苈强心胶囊，可有效缓解治疗组患者的临床症状，提高心脏射血分数，降低血清肌酐。心肾综合征发生机制与交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、氧化应激反应增强、炎症反应激活、贫血以及腹内压和中心静脉压增高有关。肾脏、血管、心脏局部均存在RAAS系统。心力衰竭患者的RAAS系统活性增强，可促进醛固酮分泌，导致水钠潴留，增加心脏后负荷，使心力衰竭进一步恶化。RAAS过度激活，亦可导致肾脏血管收缩，引起肾脏灌注不足，从而影响肾功能。研究[13]显示，芪苈强心胶囊有类似血管紧张素转化酶抑制剂作用，可改善心脏功能。另有研究[14-15]表明，芪苈强心胶囊可通过抑制心脏局部RAAS系统的过度激活，从而抑制心肌细胞凋亡以治疗慢性心功能不全。水钠潴留可增加心脏后负荷，使尿量减少，加重心力衰竭。水通道蛋白2（AQP-2）调节机体水平衡，是调节心衰水代谢的重要蛋白。研究[16]显示，芪苈强心胶囊可以通过抑制肾脏AQP-2的表达，增加慢性心力衰竭大鼠的尿量，改善心脏功能。血管加压素（AVP）可促进肾脏集合管对水的重吸收，芪苈强心胶囊具有降低血浆AVP水平的作用，从而增加尿量，改善心脏功能[17]。

心力衰竭时肾脏血流量减少，肾脏灌注不足，氧化应激反应增强，炎症介质分泌增多，从而进一步加重心肾功能损害。研究[18]显示，芪苈强心胶囊可降低血清及心肌细胞局部炎性因子，抑制心肌细胞凋亡，减少心肌纤维化及抑制心室重塑，发挥抗心衰作用。另有研究[1，19]表明，芪苈强心胶囊可增加内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的表达，降低内皮素1（ET-1）水平，保护心肌内皮细胞，从而减轻心肾脏器的炎性损害。

综上，芪苈强心胶囊联合常规西医治疗心肾综合征患者在提高临床总有效率与心脏射血分数，以及降低血清肌酐水平方面优于单纯的常规西医治疗。但本研究仍存在以下局限性：①研究数量不多，质量尚低，缺少外文文献支持；②研究均未提及盲法及发表偏倚；③较少涉及药物安全性报道；④研究过程中存在基础使用药物不同，且芪苈强心胶囊药物剂量及治疗时间不完全相同；⑤患者的中医辨证、兼证不同。鉴于纳入研究质量低下，本研究结果有待更多设计严谨的多中心、大样本的高质量临床随机对照试验加以验证。