老年脑动脉粥样硬化患者继发血管性认知功能障碍的风险预测因子研究

王玉慧，赵 芳，王 瑷，张 洁

脑动脉粥样硬化作为一种因脂质沉积、纤维组织增生及炎性浸润而累及全身大、中型弹性和肌性动脉的慢性疾病，可以导致多种类型的脑卒中，增加患者致残率及死亡率［1-2］。血管性认知功能障碍（VCI）是脑血管病引起的一组认知损伤性临床综合征［3］。目前临床关于VCI的治疗手段十分有限，因而对于早期如何识别VCI患者，以及时采取相关预防措施来延缓痴呆的发生发展显得极其重要［4］。既往研究除了认为慢性脑血流灌注不足是VCI的发病机制之一外，还认为各种环境因素及脑血管损伤及修复情况均可能引起VCI，但还需大量临床试验进行证实［5］。本研究探讨老年脑动脉粥样硬化患者继发VCI的风险预测因子。

1 对象与方法

1.1对象 回顾性分析2016年1月～2020年12月在青岛市市立医院接受治疗的160例脑动脉粥样硬化患者，按照其有无继发VCI将其分为VCI组（64例）和非VCI组（86例），两组患者均在本院接受常规基础药物治疗；为确保患者隐私，所有资料均未泄露给研究以外人员。

纳入标准（1）参照《脑动脉粥样硬化筛查规范（2014版）》有关标准：①合并≥2项以上危险因素（脂代谢异常、高血压、糖尿病、吸烟、遗传、年龄、大量饮酒、肥胖、运动、高同型半胱氨酸）或1项危险因素且伴有明确症状；②颈动脉听诊阳性，双臂血压差＞20 mmHg或者ABI＜0.9；③颈动脉超声见CIMT增厚、斑块形成、血管狭窄及闭塞。①＋③或3项均有则诊断为脑动脉粥样硬化，所有患者经影像学及生化检查被确诊，且VCI组患者符合《血管性认知功能损害的专家共识》对VCI的诊断［6-7］；（2）年龄60～85岁；（3）患者临床资料完整。

排除标准（1）脑外伤、颅脑占位性病变、感染性疾病等；（2）因脑卒中入院，且患者已缺乏行动自理能力；（3）伴有恶性肿瘤且预计生存期＜3个月；（4）因文化程度过低而缺乏基本文字理解能力；（5）既往存在阿尔兹海默症等引起痴呆的疾病或长期使用抗精神障碍类药物；（6）不能配合完成磁共振脑灌注成像检查的患者。

1.2方法 （1）人口学资料收集：对患者性别、年龄、体质量指数（BMI）、合并症、不良嗜好、脑白质病变情况等资料进行调查记录；合并症包括高血压（在未用抗压药的情况下收缩压≥140 mmHg或（和）舒张压≥90 mmHg，或既往有高血压目前正使用抗高血压药）、糖尿病（空腹静脉血糖水平≥7.0 mmol/L或饭后2 h血糖≥11.1 mmol/L）、高脂血症（空腹静脉血血清总胆固醇＞5.2 mmol/L或甘油三酯＞1.69 mmol/L）；不良嗜好包括吸烟（既往或现在平均每天抽1支以上香烟）和酗酒（每日饮白酒＞30 g或啤酒＞150 ml，且持续时间超过1年）；采用Philips Achieva 3.0 T磁共振进行脑白质疏松判断，行T1 Flair、T1WI及T2WI扫描，设置参数：层厚、层距分别5、6.5 mm，T1WI（TR 2 540 ms，TE 9.8 ms），T2WI（TR 4 500 ms，TE 84 ms），Flair：TR 8 000 ms，TE 94 ms。脑白质疏松分级参考Fazekas量表，包括1、2、3级，分别对应点状异常高信号、斑片状异常高信号、片状及不规则状异常高信号。（2）血液指标采集：患者入院时均抽取空腹静脉血5 ml，离心后采取放射免疫法检测血清内皮素-1（ET-1），采取酶联免疫吸附法检测血清血管内皮生长因子水平（VEGF），仪器为美国贝克曼公司Unicel Dxc 600全自动生化分析仪及配套试剂盒。（3）分组方式：在患者出院前对其以简易智力状态检查量表（MMSE）［8］评估结果，以26分为界值，由专业医护人员（对本次研究不知情）在单独、安静环境中对患者进行评分，使患者在良好情绪状态下保持注意力集中，将评分＜26分患者纳入VCI组，将评分≥26分患者纳入非VCI组。

1.3观察指标 （1）比较两组患者性别、年龄、BMI、合并症、不良嗜好、脑白质病变情况及ET-1、VEGF水平。（2）利用ROC曲线分析ET-1、VEGF预测患者继发VCI的价值。（3）将两组有差异信息纳入logistic回归分析模型，进行量化赋值明确脑动脉粥样硬化患者继发VCI的危险因素。

1.4统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件处理数据，计数资料用（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，利用ROC曲线分析ET-1、VEGF预测患者继发VCI的价值，多因素分析采取非条件logistic逐步回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1脑动脉粥样硬化患者继发VCI的影响因素分析 VCI组年龄≥70岁、合并糖尿病、合并高脂血症、吸烟、脑白质病变患者比例及ET-1水平显著高于非VCI组，VEGF水平显著低于非VCI组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 脑动脉粥样硬化患者继发VCI的影响因素分析［例（%），±s］

表1 脑动脉粥样硬化患者继发VCI的影响因素分析［例（%），±s］

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2.2ET-1、VEGF预测患者继发VCI的ROC曲线分析 ET-1、VEGF预测患者继发VCI的ROC曲线下面积分别为0.823、0.784，见表2。

表2 ET-1、VEGF预测老年脑动脉粥样硬化患者继发VCI的ROC曲线分析

2.3脑动脉粥样硬化患者继发VCI的多因素logistic回归分析 将有差异变量纳入logistic回归分析模型，并进行量化赋值。最后经logistic回归性分析证实年龄≥70岁、合并糖尿病、合并高脂血症、吸烟、脑白质病变、ET-1≥79.245 pg/ml、VEGF＜202.240 pg/ml是脑动脉粥样硬化患者继发VCI的危险因素，见表3。

表3 脑动脉粥样硬化患者继发VCI的多因素logistic回归分析

3 讨论

VCI主要表现为执行功能、注意力、记忆力及日常生活能力等认知方面的损害，且可能与血管性病灶破坏了和记忆相关的海马-内侧颞叶-皮层下功能通路有关［9］。VCI的概念虽然已提出二十多年，但其治疗方法一直未得到突破性进展，目前主要通过控制血管性危险因素及应用改善认知功能的药物来减缓病情进展，包括抗谷氨酸和胆碱类药物、益智药、抗血栓药物等，但其临床疗效较不满意［10］。因而本研究对脑动脉粥样硬化患者继发VCI相关影响因素进行分析，期望通过对危险因素进行预防从而延迟或阻止脑动脉粥样硬化患者VCI的发生。

本研究结果显示，VCI组年龄≥70岁、合并糖尿病、合并高脂血症、吸烟、脑白质病变患者比例及ET-1水平显著高于非VCI组，VEGF水平显著低于非VCI组，提示高龄、糖尿病、高脂血症、吸烟、脑白质病变、ET-1水平升高、VEGF水平降低均有可能引起脑动脉粥样硬化患者发生VCI。杜怡峰［11］的研究表明，老年人身体各项技能处于退化状态，而脑动脉粥硬化会加重机能损伤，从而增加痴呆发生率。年龄增长、动脉硬化及血管狭窄使脑组织长期处于低灌注状态，加上老年患者通常伴有脑萎缩，脑内神经元之间的突触联系不断减少，脑接受刺激后产生的神经冲动随之减少，因而更容易出现认知障碍［12］。

合并糖尿病患者通常因为机体血糖长期处于升高状态从而引起机体代谢紊乱，氧化应激反应增强，造成神经元损伤；糖脂代谢异常会导致微血管基底膜增厚、脂肪变性，影响大脑组织细胞血供，导致神经细胞大量凋亡［13］。同糖尿病患者对大脑供血的影响机制相似，血脂升高会引起脂质成分在血管壁沉积，改变血管内皮功能和结构，促进动脉粥样硬化发展，使得葡萄糖、氧等运输受到障碍，引起神经细胞坏死及脑血管病的发生［14］。吸烟是加剧血管损害的重要因素之一，香烟烟雾中包含的一氧化碳、尼古丁、焦油等有害物质在进入人体后可引起机体缺氧、血管损伤、神经系统受损，进而增加VCI发生概率［15］。本组研究中脑白质病变一般表现为脑白质疏松，长期脑血管病变会引起脑白质慢性缺血，造成髓鞘脱失和胶质增生。而冯巧婵等［16］的研究也表明，脑白质脱髓鞘病变可明显引起认知功能障碍的发生，并逐渐演变为痴呆，与本次研究相符。

ET-1通常由血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经元和神经胶质细胞等多种中枢神经细胞合成，能通过促进血管平滑肌细胞增殖而导致动脉粥样硬化形成，引起脑供血不足，增加神经细胞及血管内皮细胞损伤［17］。ET-1水平的增高可能由脑缺血、缺氧刺激引起，高浓度ET-1使得皮层下小动脉强烈持久收缩，使得脑血流量快速下降，同时其亦可直接作用于神经细胞，刺激兴奋性氨基酸释放而导致细胞内钙超载引起神经细胞死亡，激活细胞膜上磷脂酶A2和磷脂酶C时能产生大量花生四烯酸，引起脑细胞水肿、变形、坏死。VEGF能促进神经干细胞的增殖与分化，进而维持神经系统的神经再生。脑组织缺血缺氧后，低氧诱导神经元和神经胶质细胞大量表达VEGF，通过诱导新生血管生成来对抗组织缺氧性坏死、减少神经元细胞凋亡、防止脑细胞萎缩和退化，但其表达的降低则会严重影响其对神经细胞和血管的修复作用，进而增加VCI的发生风险［18］。

综上，年龄≥70岁、合并糖尿病、合并高脂血症、吸烟、脑白质病变、ET-1≥79.245 pg/ml、VEGF＜202.240 pg/ml是脑动脉粥样硬化患者继发VCI的危险因素，需要临床医师保持对上述指标的密切关注，并采取积极防护措施以减少VCI发生风险。