基于“利小便实大便”理论治疗抗肿瘤药物引起相关性腹泻

吴乐霞， 伍家鸣， 朱婉珊， 孟金成， 张华堂， 方灿途

广州中医药大学附属中山中医院，广东 中山 528400

卡培他滨属于氟尿嘧啶的前体药物，其抗肿瘤作用是通过在体内转化为氟尿嘧啶起效，目前在乳腺癌及消化道恶性肿瘤的应用较为广泛，其最常见的副作用有腹泻及手足综合征等[1]。卡培他滨引起的化疗相关性腹泻（chemotherapy-induced diarrhea，CID）机制多因其在作用于快速分裂的肿瘤细胞为靶细胞的同时也攻击胃肠道上皮细胞而引起肠黏膜屏障功能破坏及肠道菌群失调引致腹泻[2-3]。目前常规推荐使用益生菌如双歧杆菌乳杆菌三联活菌片等来减少CID 的发生[4]。但对于3 级及以上的CID患者，单纯应用益生菌及止泻药物并不能解决患者的苦楚，CID是目前化疗相关不良反应难题之一。另外随着抗肿瘤药物的不断发展及更新迭代，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）应用越来越广泛且疗效得到广泛认可，但其不良反应也不容小觑。在使用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）中发生腹泻不良反应的概率约60%，其中达到3～4 级可占10%[5]。“利小便实大便”原则创制五苓实便方治疗抗肿瘤药物所致腹泻取得良效，具体介绍如下。

1 理论源流

1.1 理论含义

利小便实大便是中医治疗泄泻的经典法则。《黄帝内经》首先对大小肠及膀胱在形成二便中的作用的初步认识来阐述其病理基础，经中曰：“下焦者......注于膀胱而渗入焉......成糟粕而俱下于大肠......循下焦而渗入膀胱焉”[6]。中焦脾胃腐熟水谷，至小肠为受盛之官，大肠传糟粕，膀胱为州都之官分水利，相互联系密切。正如滑寿在《读素问钞·藏象》中曰：“承奉胃司，受盛糟粕，受已复化，传入大肠，故云”[7]。而小肠分清别浊、大肠传化之功失司是泄泻的主要病机。如马莳在《黄帝内经灵枢注证发微·卷之九》解释道：“大肠小肠为泄者，盖大肠为传道之腑，小肠为受盛之腑，今受盛之气既虚，传道之司不禁，故为泄利之证也”[8]。

1.2 注重调补脾、胃、肾

张华堂教授十分强调脾胃、肾与泄泻的关系，并且在治疗抗肿瘤药物引起的相关性泄泻的临床用药中注重调补脾胃肾三脏。其认为大小肠均与脾胃相连，处于胃之下，三者相互贯通。而肾主水，藏五脏六腑之精，水谷之精微及人之元精皆受肾之影响。若《类经图翼·类经附翼卷三·求正录·真阴论》云：“肾者主水......精而藏之......五液充，则形体赖而强壮；五气治，则营卫赖以和调.......十二脏之化源......大小肠赖之，则传导自分”[9]。而“邪之所凑，其气必虚”肿瘤患者素体五脏六腑本虚，加之南方地处湿热之地及化疗、靶向药物等药毒攻袭，脾胃更虚，脾胃主水液代谢，肾主水液不和，运化失司而终致泄泻。也如周岱翰教授所云：“论治不忘补中，健脾不忘通腑”[10]，因此基于“利小便实大便”之理论基础，通过五苓化裁而成调补脾胃肾之五苓实便方治疗抗肿瘤药物所致腹泻，用药过程中强调补益命门之火，命门火旺则脾土强健，并根据患者体质不同而随证加减，收效较好。

2 用药特色

基本方：茯苓20 g，猪苓15 g，白术15g，泽泻10 g，肉桂10 g（后下），肉豆蔻10 g，补骨脂10 g，五指毛桃15 g，炙甘草5 g。

用法：上述方药加水800 ml煎至150 ml，通常3剂为1个疗程，后续根据临证变化调整方药。

功用：渗湿止泻，健脾益肾。

方解：方中茯苓为君，成无己《伤寒明理论》[11]中曰：“苓，令也，号令之令矣。通行津液，克伐肾邪，专为号令者，苓之功也。”五苓之中，茯苓为君，《素问·至真要大论篇》[12]论“淡味渗泄为阳”，茯苓甘淡渗利，可祛一切水饮、水湿内绪之患；方中猪苓辅茯苓之渗利，以为臣。水湿为患，脾必虚，治当补脾胜湿，白术甘温，当以甘为助，故白术为佐。咸味下泄为阳，泄饮导尿，以咸为助，泽泻味咸，故以泽泻为使。王子接《绛雪园古方选注》[13]中提到：“欲小便利者，又难越膀胱一腑，故以肉桂热因热用，内通阳道，使太阳里水引而竭之”，故方中以肉桂易桂枝，以通阳道。补骨脂、肉蔻取四神丸之义以温肾涩肠；五指毛桃取其“补肺行水通调水道”之意，上下同治，使肺得宣降，津液以行，水气得散；炙甘草调和诸药并调脾胃，全方上下并调，让水湿从小便而去，实大便而利小便，共奏渗湿止泻，健脾益肾之效。

主治：抗肿瘤药物引起相关性腹泻。症见：服用抗肿瘤药物后出现便次增多，每日3-10 余次不等，多晨起泄泻为主，多为黄色稀水样便，偶见完谷不化，无明显臭秽之气，腹胀，无明显腹痛，纳食无味。查体：腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肠鸣音亢进，大于5 次/分。患者既往有恶性肿瘤病史。舌体稍大有或无齿印，舌淡红，苔薄白或白，或白而稍腻，脉细而略滑或沉细。

临证加减：若干呕痰多、频吐不绝者加生姜、陈皮、法半夏等以和胃止呕燥痰；腹胀明显者，加炒莱菔子、厚朴、枳实等以行气破积；腹痛可加延胡索、木香理气止痛；夹热象加黄芩、黄连等清热解毒。

3 验案举隅

3.1 验案1

患者梁某，男，74岁，2021年11月25日初诊。

2018年8月外院行乙状结肠癌根治术，具体病理不详，术后未行辅助化疗。2021年10月22日外院PET-CT 示：（1）肝右叶及左外叶多个转移灶，肝门区、肝胃间隙及腹腔多个淋巴结转移。（2）心尖部高代谢结节待查。患者拒绝入院抗肿瘤治疗。门诊已予姑息化疗2程（卡培他滨单药）。目前在卡培他滨单药化疗第3程中，现患者因“大便次数增多、解水样便1周”来诊。诉近1周来大便次数增多，每日10 余次不等，主要为黄色水样便，粪渣少，无明显臭秽之气，无夹明显食物残渣，以晨起解便次数为多，腹胀，无嗳气，无矢气，曾自行口服蒙脱石散止泻、双歧杆菌调节肠道菌群，症状无明显缓解。刻下：微恶寒，腹胀，自觉肛门急迫，无明显灼热感，欲如厕，欲吐，小便不利，自觉口渴不欲饮，纳食无味，舌体滑而偏大，舌淡红，苔微白而脉细。查体：腹平软，无压痛、反跳痛，肠鸣音稍亢进。中医诊断：①肠癌病；②泄泻，脾肾两虚、水湿留滞证。西医诊断：①结肠癌术后肝转移；②化疗相关性腹泻。治以渗湿止泻、健脾益肾。方用五苓实便方加减，遣方：茯苓20 g，猪苓15 g，白术15 g，泽泻10 g，肉桂10 g（后下），肉豆蔻10 g，补骨脂10 g，五指毛桃15 g，陈皮10 g，生姜10 g，法半夏10 g，炙甘草5 g。共3 剂，每日1 剂，浓煎至150 ml，温服，服后啜热粥取微汗出。二诊：三剂尽饮后，患者大便次数减少，现大便次数为每日3 ～5 次，粪便糊状，小便次数增多，口渴改善，现仍觉少许腹胀，胃纳不佳，微啜热粥微微汗出后一身淅然解。原方加木香、厚朴，去陈皮、生姜，再予3剂，嘱患者进食易消化之品，切勿进肥厚，可配合艾灸神阙、涌泉。三诊：患者诉大便已复，今晨起无泄，自觉周身坦然，小便利，无腹胀，无口渴，胃纳好转。继续予口服中药健脾益肾、增强机体脾胃运化之功及顾护肾水，而后患者再行卡培他滨化疗再无出现泄泻之象。

按语：本案为结肠癌术后肝转移，素体脾肾亏虚，因卡培他滨药毒攻伐后小肠泌别清浊失司，水液运化不行、代谢障碍而导致的泄泻，五苓实便方是基于“利小便实大便”原则由五苓散化裁而来，初诊予渗湿化饮，兼顾护脾肾，恢复小肠主液功能，让水湿从小便而去，患者微恶寒，表也，取《伤寒论》中用法，啜热粥微汗出表解且湿从汗出而兼顾脾胃之意；二诊患者虽大便次数减少，吐止，小便渐利，但仍气机不疏，遂去陈皮、生姜，加木香、厚朴理气通滞；三诊泄止，《景岳全书》[14]言：“积聚渐久，元气日虚，此而攻之……愈攻愈虚，则不死于积而死于攻矣”，在肿瘤疾病的后期，患者多正气亏虚，阴阳皆虚不耐攻伐，后续以调理脾肾、顾护正气为主。

3.2 验案2

患者吴某，女，88 岁，2022 年2 月7 日初诊。

2021年3月确诊为肺腺癌并双肺转移，胸腔大量积液。EGFR 21外显子阳性，行吉非替尼靶向治疗后病情好转，2021 年11 月18 日CT 评价提示右肺上叶肿块较前明显增大，胸腔积液较前减少，考虑肿瘤进展，并加用安罗替尼胶囊。2022年2月7 日CT：右肺上叶病灶较前变小，少量胸腔积液，影像评价为病情稳定。最近无咳嗽，无气促，生活可自理。患者本次因“大便次数增多，稀溏10 天”来诊。刻下：自觉胸中憋闷，大便稀溏，为水样，3 ～4次/日，秽气不甚，时有完谷不化，纳食不香，无腹胀，间有腹痛，急迫感，腰背酸痛，小便量少不利，舌淡红，苔薄白稍腻，脉沉细而略滑。查体：无特殊阳性体征。中医诊断：①肺癌病；②泄泻，肺脾肾亏虚、水饮留滞证。西医诊断：①肺腺癌并双肺转移；②靶向药物相关性腹泻。建议患者中药内服治疗，患者拒服，遂予西药止泻护胃对症处理。二诊：大便次数仍未减少，大便性状同前，腹胀，小便不多，纳食差，余症状脉象同前。遂再次劝说患者中药内服，辨证同前，方用五苓实便方加减，加黄芪、太子参以调补肺脏气阴，遣方：茯苓20 g，泽泻15 g，猪苓20 g，肉桂10 g（后下），肉豆蔻10 g，补骨脂10 g，五指毛桃15 g，黄芪10 g，太子参10 g，莱菔子15 g，厚朴10 g，枳实10 g，葶苈子10 g，炙甘草5 g。共3 剂，每日1 剂，浓煎至150 ml，温服。三诊：大便次数减为2次/日，大便中粪渣增多，仍偏溏，稍腹胀，纳食仍不佳，小便较前增多，舌脉同前。效不更药，再进7剂。四诊：家属代取药，诉患者诸症好转，大便每日1 ～2次，大便爽，小便利，后续根据患者证候变化辨证加减，着重调补肺脾肾三脏。

按语：本案为肺癌并双肺转移的88 岁高龄患者，已行靶向治疗近1 年，患者年老本素脾肾亏虚，长期靶向药物等药毒损伤，脾肾虚更甚，水液代谢失常，水饮停滞下焦，内侵肠腑，肠腑失司而成泄泻，遂予五苓实便方治之，加之患者病位主要在肺，癌毒日久耗肺气伤阴，遂加补肺益脾之黄芪、性平之太子参益气养阴，葶苈子逐肺饮；腹胀甚，加炒莱菔子、厚朴、枳实等以行气破滞，进14剂后泄止，后期继续予调补肺脾肾。

3 结语

抗肿瘤药物引起相关腹泻属中医泄泻范畴，验案中患者多为年老体衰，素体脾肾亏虚，加之患者受抗肿瘤药物攻逐癌毒邪气所伤，脾肾愈攻愈虚，体内水液代谢运化失调，久则损及肠腑，小肠泌别清浊失司，而致泄泻。“利小便实大便”意为以通利之法引湿邪外出。抗肿瘤药物引起相关性腹泻多为晚期肿瘤患者阴阳皆虚不耐攻伐，应及早干预，并注意脏腑调护，治宜补虚扶正，渗湿止泻为主。