肠道菌群在糖尿病治疗中的研究进展

杨 燕，王德峰

(1.河北工程大学 临床医学院，河北 邯郸 056000；2.河北工程大学附属医院 内分泌科，河北 邯郸 056000)

近年来，全球范围内糖尿病的患病数以惊人的速度增长。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)地图显示，2021年，全球20～79岁人群的糖尿病患病数为5.366亿人，预计到2045年将上升至7.832亿人[1]。2021年全球糖尿病相关卫生支出为9 660亿美元，预计到2045年将达到10.54万亿美元[1]。全球每年有700万新发糖尿病患者，并且每10秒就有1人死于糖尿病[1]。糖尿病导致的过早死亡和残疾已经对国家经济增长造成了负面影响，被称为糖尿病的“间接代价”。糖尿病主要包括1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，其中T2DM最为常见，约占确诊病例的89%。许多研究表明，肠道菌群在T2DM中扮演重要角色，参与调节葡萄糖代谢，影响胰岛素敏感性，改善糖尿病患者症状[2-6]。本研究通过对肠道菌群治疗糖尿病的研究进展进行综述，旨在利用肠道菌群靶向治疗糖尿病，为临床肠道菌群辅助治疗糖尿病提供理论依据。

1 肠道菌群概述

肠道菌群是肠道微生物群落的通用术语，是一个由多达100万亿种细菌组成的社区，含有1 000种或更多种类的细菌，其细胞数量是人类的10倍，基因数量是人类基因组的150倍。有研究者为了收集有关肠道菌群的数据，使用16S核糖体RNA测序对粪便样本进行分析，结果发现，人类肠道中的菌群超过35 000个物种，超过1 000万个非冗余基因[7]。依据自然属性分类，人类肠道菌群已经鉴定出几十个门，包括拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门、疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门等[8]；其中98%的肠道菌群归属为前4类，其中拟杆菌门和厚壁菌门已被鉴定为影响肥胖的两大常见肠道菌[9-10]。短链脂肪酸、胆汁酸都是肠道中的主要代谢物，这些代谢物主要由肠道微生物产生，丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐是膳食纤维在肠道发酵产生的最丰富的短链脂肪酸[6]。乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌产生，而丁酸盐由厚壁菌产生。影响胆汁酸合成和信号转导的菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌、拟杆菌等。目前越来越多的研究表明，肠道菌群与糖尿病的发生有密切关系[2, 5, 11]。

2 肠道菌群与糖尿病

2.1肠道菌群与T1DM T1DM是由T细胞介导的胰腺β细胞发生自身免疫性破坏的慢性疾病，由于胰岛素分泌不足导致高血糖。T1DM多发于儿童和青少年，其患病率远低于T2DM。研究表明，健康儿童和T1DM患儿肠道微生物的组成存在显著差异，在门水平上，T1DM患儿的放线菌门和厚壁菌门的丰度及厚壁菌/拟杆菌的比例均低于健康儿童；在属水平上，健康儿童肠道中的乳杆菌属、双歧杆菌属、类球布劳特氏菌属/直肠真杆菌属和普雷沃氏菌属数量较多，而T1DM患儿肠道中的肠道梭菌属、拟杆菌属和韦荣球菌属数量较多[12]。除了微生物丰度外，肠道微生物群的多样性和稳定性也与T1DM的发展有关。另一相关研究表明，与出现自身免疫并最终发展为T1DM的患儿相比，健康儿童的微生物组更加多样化和稳定，当儿童出现自身免疫性疾病时，厚壁菌丰度降低，拟杆菌丰度升高[13]。

2.2肠道菌群与T2DM T2DM的病理基础是胰岛素分泌的绝对或相对不足及胰岛素抵抗，周围组织对葡萄糖的摄取、利用减少，是一种以慢性高血糖为特征的伴有胰岛β细胞功能进行性减退的临床综合征。临床经历糖耐量正常，糖调节受损，糖尿病3个阶段。肠道微生物与大多数慢性疾病的发病相关，在过去的10年中，肠道菌群在调节宿主代谢、肠道菌群紊乱与糖尿病发病关系中的作用被广泛研究。有学者研究发现，双歧杆菌、拟杆菌、粪杆菌、嗜黏蛋白阿克曼菌和罗氏菌属与T2DM发病呈负相关，而瘤胃球菌属、梭杆菌和经黏液真杆菌属与T2DM发病呈正相关[14]。既往研究表明，肠道菌群是影响抗糖尿病药物、减肥手术、饮食和生活习惯治疗效果的共同途径[3]。因此，肠道菌群靶向治疗糖尿病的前景广阔。

3 肠道菌群辅助治疗糖尿病的研究进展

3.1益生菌及益生元 益生菌及益生元是不可消化的碳水化合物，是一种治疗T1DM的潜在、新型、廉价、低风险的手段，可调控肠道菌群，降低肠道通透性，从而更好地控制血糖，增强胰岛素敏感性。Ho等[15]研究发现，12周的益生元治疗可有效提高T1DM患者的C肽水平，增加患者肠道内有益菌(双歧杆菌)的丰度，从而有助于血糖的有效控制。Groele等[16]对T1DM患者进行为期6个月的鼠李糖乳杆菌GG和乳双歧杆菌Bb12治疗，结果发现，这两种菌对T1DM患者残留胰腺β细胞功能及C肽水平没有产生显著影响，但可显著降低患者的糖化血红蛋白水平。一项对T1DM患者进行为期8周合生元(80%益生菌和20%益生元)干预的研究发现，合生元明显改善了患者的空腹血糖及糖化血红蛋白[17]，进一步证实益生菌在T1DM治疗中的潜力和有效性。

补充益生菌可通过膳食和微生物衍生代谢物，如短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和次级胆汁酸(bile acids，BAs)，来改善T2DM患者的代谢和炎症。肠道微生物通过碳水化合物发酵产生的SCFAs使患者受益，而SCFAs缺乏与T2DM发病有关，对T2DM患者补充膳食纤维后，患者肠道微生物丰度增加，有益菌增加，SCFAs合成增多，体重显著降低，糖化血红蛋白及血脂得到较好的控制[18]。Zhang等[19]对T2DM患者进行了为期12周的干预发现，小檗碱组罗氏菌属、布氏瘤胃球菌、普氏栖粪杆菌和双歧杆菌等减少，益生菌组改善了小檗碱治疗后老年患者的血糖，并且益生菌+小檗碱组及小檗碱组糖化血红蛋白均降低。某研究对超重、胰岛素抵抗、未治疗T2DM患者补充3个月的嗜黏蛋白阿克曼菌后发现，患者的葡萄糖代谢改善，炎症减轻，肠道屏障功能加强，脂多糖降低，胰岛素敏感性指数提高约30%，总胆固醇显著降低8.68%，低密度脂蛋白胆固醇降低7.53%，甘油三酯降低15.71%[20]。 Kanazawa等[21]对肥胖的T2DM患者进行了为期24周的合生元干预后发现，患者粪便中有益菌(双歧杆菌科)的相对丰度增加，炎症标志物(白细胞介素-6)无明显变化。有研究将益生菌联合二甲双胍应用于肥胖的糖尿病前期患者和T2DM患者后发现，患者的糖化血红蛋白水平下降，胰岛素抵抗得到改善[22]，从而证实了益生菌作为二甲双胍的辅助治疗手段在血糖控制中的重要作用。

3.2肠道菌群代谢物 既往研究已证明，SCFAs(乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐)可通过刺激肠道激素(胰高血糖素样肽-1和肽YY)的分泌来调节能量摄入、体重和葡萄糖稳态。Liu等[23]对丁酸盐喂养8周后的糖尿病小鼠进行研究发现，小鼠空腹血糖下降，炎症因子降低，大肠杆菌DSM 1724和链球菌科的相对丰度下降。丁酸盐是肠道菌群的代谢物，在维持肠上皮完整性和人类肠道微生物代谢中发挥关键作用，而T1DM与短链脂肪酸中丁酸盐的生产不足有关。有研究表明，对非肥胖糖尿病小鼠喂食含有丁酸盐的食物后，T细胞的数量和功能增加，肠道完整性增强，胰岛素-21等致糖尿病细胞因子的血清浓度降低[24]。基于既往研究认为高迁移率族蛋白B1是促进T1DM进展的潜在免疫介质，Guo等[25]设计了一项实验对T1DM小鼠进行7 d丁酸盐(500 mg/kg/d)干预，结果发现，小鼠血糖下降，炎性细胞浸润减少，胰腺高迁移率族蛋白B1表达下降。有学者在给予T1DM患者口服丁酸盐(4 g/d)1个月后发现，患者粪便中SCFAs水平显著降低，但残余胰岛β细胞功能及免疫功能无明显变化[26]，考虑与用药时间较短及用药方式选择不当有关，虽然没有明显的阳性结果，但依旧为丁酸盐作为潜在免疫调节剂治疗T1DM提供了依据。

Matheus等[27]在小鼠模型中发现，补充丁酸盐可以抑制高脂肪饮食摄入对T2DM相关组织、器官及功能的损害，摄入丁酸盐显著抑制了高脂肪诱导的代谢功能障碍，降低了小鼠体重、空腹血糖并改善胰岛素抵抗。某研究对60名T2DM患者进行为期45 d的干预发现，丁酸钠和菊粉联合治疗可显著降低患者空腹血糖，补充菊粉治疗T2DM有效，并且效果可能会随着丁酸盐的补充而增强[28]。Khosravi等[29]通过对42名T2DM患者补充丁酸盐6周后发现，患者餐后2 h血糖降低，表明丁酸盐在治疗T2DM中具有潜在价值。

3.3粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT) FMT是一种把健康供体粪便中提取的有益菌经过处理后移植到患者的胃肠道中，通过重建肠道菌群来达到治疗疾病目的疗法。有研究对T1DM患者进行自体或同种异体菌群移植发现，与异体FMT组相比，自体FMT组胰岛残留β细胞功能较好，且胰岛残留β细胞的功能与患者小肠中的普雷沃式菌相对丰度呈负相关，而与惰性脱硫单胞菌呈正相关[30]。Xie等[31]曾为1名24岁的T1DM患者行FMT治疗，治疗后患者临床反应良好，空腹血糖和糖化血红蛋白均逐渐改善，且FMT治疗后患者和健康供体间的肠道微生物群组成有一定程度的相似性。一项对2名确诊为T1DM的青少年患者进行FMT治疗的研究发现，FMT治疗后患者的空腹血糖及餐后2 h血糖均显著下降，进行长达30周随访后，患者停用胰岛素及降糖药物后血糖仍控制较好[32]，证实FMT有效地改善了患者的胰岛素抵抗，延长了残留的β细胞的功能。

Wang等[33]在对T2DM小鼠模型进行FMT治疗以重建肠道微生物群的研究中发现，FMT治疗后小鼠胰岛素抵抗得到改善，β细胞凋亡得到抑制。一项为期90天的对照试验发现，FMT治疗比饮食治疗能更快地改变肠道微生物群组成，其中有益菌(双歧杆菌)随着时间的增加而增加，且与血糖、血压、血脂和体质量指数呈负相关[34]。Ding等[35]对招募的17名T2DM患者行FMT治疗后发现，患者空腹血糖及糖化血红蛋白明显降低，FMT治疗后患者理研菌属和厌氧棍状菌属的水平明显增高，因此理研菌属和厌氧棍状菌属可能是T2DM患者接受FMT治疗的潜在生物标志物。Ng等[36]研究发现，与单独FMT治疗相比，FMT联合改变生活方式治疗，可使肥胖的T2DM患者双歧杆菌和乳酸杆菌增加，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低。FMT治疗为T2DM患者提供了新的治疗策略。

4 小结

肠道菌群与糖尿病的发生发展有着密切关系，肠道菌群的丰度和结构变化影响机体代谢。通过益生菌、益生元及合生元来调节肠道微生物，增加有益菌的丰度，从而更利于糖尿病患者的血糖调控。丁酸盐作为重要的SCFAs，与糖尿病的发病相关，因此丁酸盐干预也是一项重要的预防糖尿病发生发展的重要措施。对难治性糖尿病也可采用新型治疗方法，如FMT，同样可调节肠道有益菌，缓解肠道炎症及胰岛素抵抗。

近年来糖尿病患病人数的增长速度超过预期，糖尿病患病率呈现急剧增加的趋势且难以控制。对肠道菌群的深入研究为糖尿病的发病机制和治疗提供了新的思路和见解。肠道菌群的组成极其复杂，在翻译和转录水平上的研究仍处于起步阶段。目前肠道菌群和代谢物的动态变化尚未明确，关于肠道菌群代谢物在糖尿病治疗中的研究较少。而且，肠道菌群组成存在着较大的个体差异。以肠道菌群为中心的介入治疗应大力研究。对肠道菌群的积极研究可为治疗糖尿病的预防和治疗提供新思路。