71例急性敌草快中毒患者死亡危险因素分析

王韫文，赵敏

（中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳 110004）

敌草快（diquat，DQ），化学名称为1，1’-亚乙基-2，2’-联吡啶二溴盐，是全球第三大灭生性除草剂，与百草枯（paraquat，PQ） 同属一类，均为联吡啶类除草剂。因PQ水溶剂对人畜均有较强毒性，2016年7月1日起国内已全面停止销售和使用［1］。随着DQ逐渐广泛应用于农业生产中，其中毒人数较前明显增多。

DQ中毒病死率高，且目前暂无特效治疗方法，已成为现代中毒治疗学的研究热点之一。DQ中毒患者大多死于多器官衰竭，尤以肾脏衰竭为主。目前国内外缺乏针对DQ中毒患者进行的较大样本的系统临床特征分析。

本研究收集了2015年6月至2020年9月共5年期间我院急诊科接诊的71例DQ中毒患者的临床资料，系统调查并分析了临床特征与死亡危险因素，旨在为临床上早期识别危重症患者、防治急性DQ中毒提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2015年6月至 2020年9月中国医科大学附属盛京医院急诊科共收治急性DQ中毒患者80例，收集其临床资料。纳入标准：急性DQ中毒，服毒至就诊时间≤72 h。排除标准：既往有呼吸系统、心脏、肝脏或肾脏疾病者；未能完整提供一般信息和临床资料者；患者本人拒绝救治，自行签字离院者。

依据排除标准排除无法提供服药时间患者3例，既往肾功能不全患者3例，既往肝功能不全患者2例，既往慢性阻塞性肺疾病患者1例，余71例患者纳入研究。

71例患者中，男31例，女40例，年龄17～65岁，平均（41.25±15.78） 岁。来院时服药时间1.5～72 h，平均（13.19±10.25） h。患者所服DQ为20%水溶剂，服药量3～400 mL。

1.2 方法

患者入院后立即采用碳酸氢钠/连二亚硫酸盐法检测尿液DQ浓度［2］。留取患者尿液10 mL，先后加入碳酸氢钠粉末（2 mg） 和连二亚硫酸氢钠粉末（50 mg），充分摇匀，即刻比对半定量比色卡。DQ与连二亚硫酸盐反应产生颜色变化，呈黄绿色，而PQ则呈蓝紫色变化。颜色越深，表示尿中DQ浓度越高，见图1。

图1 尿敌草快浓度判定标准Fig.1 Determination standard of the urine diquat concentration

患者入院后均立即完善相关实验室检查，包括血细胞分析、肝功能、肾功能、肌钙蛋白、凝血五项、乳酸、血气分析等。

对所有患者均给予补液、抗炎、利尿，保护胃肠道黏膜，大剂量糖皮质激素冲击，保护重要脏器及营养支持治疗等。第一时间对未洗胃患者行洗胃及导泻治疗。同时尽早行血液灌流治疗，应用血液灌流器（330-Ⅱ，珠海健帆生物科技股份有限公司），当日灌流4罐（2 h/罐），次日灌流3罐，连用2 d，并在每日灌流结束后对患者尿液DQ浓度进行监测。

本研究为回顾性调查研究。统计患者的年龄、性别、服药剂量、服药至来院时间，以及入院后实验室检查结果等，并计算患者的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 评分、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）、急性生理与慢性健康评估（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）评分。

分别于患者出院后1个月和2个月时进行电话随访，以了解其生存及出院后状况。依据在院情况及随访期间是否死亡，将患者分为存活组（n=46）和死亡组（n=25），比较2组的一般资料、炎症程度及脏器功能等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用独立样本t检验进行组间比较；不符合正态分布者以M（P25～P75） 表示，采用两独立样本的Mann-WhitneyU检验比较。计数资料组间比较采用χ2检验。单因素分析采用二元logistic回归模型。诊断价值应用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲线及曲线下面积（area under carve，AUC） 描述及比较，分析最佳截断值及指标的预测效能。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较

2.1.1 性别、年龄及服药时间：2组患者性别、年龄、服药时间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 存活组与死亡组性别、年龄及服药时间比较Tab.1 Comparison of sex，age and duration of medication between survival group and death group

2.1.2 服药剂量与尿液DQ浓度：存活组患者服药剂量与尿液DQ浓度均低于与死亡组［20（10～80） mL vs 120（100～150） mL；（1.48±0.91） μg/L vs（3.00±1.18）μg/L］，差异均有统计学意义（P＜ 0.01）。

结果还显示，服药剂量≤10 mL的21例患者经治疗后全部存活，存活率100%；＞100 mL的17例患者中，仅3例经救治后存活，存活率17%。提示随着服药剂量的增加，死亡率逐渐增高，救治存活率明显降低，见表2。本研究还发现，随着尿液中DQ浓度的升高，患者的死亡率明显增加，见表3。

表2 不同服药剂量患者的预后比较Tab.2 Comparison of prognosis among patients exposed to different toxic doses

表3 不同尿液敌草快浓度中毒患者的最终预后比较Tab.3 The final prognosis of diquat poisoning among patients exposed to different urine diquat concentration

2.1.3 实验室检查结果：存活组和死亡组患者的白细胞计数、谷丙转氨酶、凝血酶原时间、D-二聚体、肌钙蛋白Ⅰ、动脉氧分压、动脉二氧化碳分压、实际碳酸氢根、碱剩余、乳酸无统计学差异（P＞ 0.05）。存活组患者的血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素和谷草转氨酶值低于死亡组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 存活组与死亡组实验室检查结果比较［M（P25～P75）］Tab.4 Comparison of laboratory examination results between survival group and death group［M（P25-P75）］

2.1.4 SIRS评分、SOFA评分及APACHEⅡ评分：患者入院后依据生命体征与实验室结果进行SIRS、SOFA、APACHEⅡ评分并比较。结果如表5所示，存活组SIRS评分和APACHEⅡ评分均低于死亡组，差异有统计学意义（P＜ 0.01），但2组SOFA评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

表5 存活组与死亡组SIRS评分、SOFA评分及APACHEⅡ评分比较Tab.5 Comparison of SIRS score，SOFA score，APACHEⅡ score between survival group and death group

2.2 急性DQ中毒死亡的独立危险因素分析

为剔除混杂因素影响，将上述单因素分析差异有统计学意义的各变量进一步纳入多元logistic回归方程进行分析。结果显示，服药剂量、尿液DQ浓度、Scr值及APACHEⅡ评分是急性DQ中毒死亡的独立危险因素，谷草转氨酶值、SIRS评分未纳入方程中，见表6。

表6 急性DQ中毒死亡的多因素logistic回归分析Tab.6 Multivariate logistic regression analysis of death from acute diquat poisoning

2.3 ROC曲线分析

绘制ROC曲线并进行分析，结果如表7、图2所示，APACHEⅡ评分、Scr值、服药剂量与尿液DQ浓度预测急性DQ中毒死亡的 ROC曲线下面积分别为0.879、0.804、0.877、0.853，APACHEⅡ评分预测 DQ中毒死亡的AUC最大，对预后的判断优于其他指标。

表7 APACHEⅡ评分、血清肌酐值、服药剂量、尿液DQ浓度的ROC曲线分析Tab.7 ROC curve analysis of APACHEⅡ score，Scr，toxic doses and urine diquat concentration

图2 预测死亡的ROC曲线图Fig.2 ROC curve for predicting death

3 讨论

作为PQ的有效替代品，近年来DQ逐步广泛应用于农业生产中。研究［3］表明，DQ的利用率和药效与PQ相当，且比PQ更环保。DQ中毒病例在临床工作中也越来越常见。目前，关于DQ中毒的流行病学、毒代动力学、临床诊治方面的相关报道［4］较少，缺乏相对大样本数据的研究。大多数DQ中毒患者为故意摄入浓缩DQ液体制剂，导致肝、肾、心脏和胃肠道并发症，进而危及生命。另外，DQ也可通过接触肺、眼或皮肤途径产生毒性反应。DQ在胃肠道的吸收较差（10%）［5］，且由于食物和肠道微生物可对DQ起降解作用，使胃肠道的吸收进一步减少。DQ具有亲水的特性，因此在肺部和皮肤的吸收比并不高［6］。目前的研究［7-8］认为DQ的主要中毒机制与氧化还原反应有关，即通过产生活性氧自由基和活性氮自由基，引起氧化应激，从而导致细胞死亡。

DQ中毒起病急，且无特效解毒剂，第一时间准确判断患者的病情对于中毒的救治非常重要。本研究通过回顾性研究2015年至2020年在中国医科大学附属盛京医院就诊的71例DQ患者的临床资料，探讨了中毒死亡的相关危险因素。结果发现，患者服用中毒药物剂量越多，尿中DQ浓度越高，预后越差。然而在实际临床工作中，部分患者由于表述障碍，隐瞒病情或意识不清等原因，无法阐述确切的服药剂量，因而单凭服药剂量判断患者病情及预后并不完全准确。DQ中毒患者大多来自农村，由于条件所限，通常难以检测尿液DQ浓度，而且由于DQ中毒患者早期易伴有肾功能异常，发生排尿困难或无尿，导致延误诊治。

本研究中，首次将APACHEⅡ评分引入对DQ中毒患者预后判断的分析。APACHEⅡ评分是目前临床重症监护病房应用最广泛、最具权威的危重病情评价系统，对评估重症患者的病情并预测其病死率有重要意义［9］。已有文献［10］报道了APACHEⅡ评分对PQ中毒患者预后的临床价值，但目前国内尚无关于该评价系统用于DQ中毒患者的研究。本研究通过分析DQ中毒患者APACHEⅡ评分与预后的相关性，发现APACHEⅡ评分越高，患者的预后越差。另外，本研究通过对DQ中毒患者进行SIRS评分与SOFA评分，发现生存组与死亡组DQ中毒患者的SIRS评分有统计学差异（P＜ 0.05），提示炎症反应重的患者预后差。而生存组与死亡组SOFA评分无统计学差异，可能是由于DQ中毒患者大多于服药后短时间内来诊，多器官衰竭尚未完全出现。

本研究还分析了DQ中毒患者的一般资料与生化指标，发现Scr、谷草转氨酶的升高会显著增加DQ中毒患者的死亡风险。这是由于DQ中毒可致多器官功能损害，对肾脏及肝脏的损害尤为突出，这与DQ主要蓄积在肾脏及肝脏并从肾脏排泄有关［2］。DQ在肾脏主要蓄积于远端肾小管上皮细胞和集合管［11］。DQ中毒可造成少尿、无尿、蛋白尿、血尿、脓尿、氮质血症、急性肾功能衰竭、急性肾小管坏死等肾脏损害。研究［12］发现，DQ分子在结构上与强效肾毒素奥莱毒素相似，它对肾脏的损害可能与此有关。DQ中毒早期死亡患者多伴有肾功能异常，且肾损伤早于肺损伤出现。Scr值是目前急性肾损伤的重要检测指标之一［13］，可反映肾脏的损伤程度，推断DQ中毒的严重程度。因而，早期检测Scr值并根据结果保护肾功能尤为重要。DQ中毒对肝脏的损害［7］可能是由于DQ显著增加了氧合谷胱甘肽的合成，并加剧其胆道排泄，产生氧化应激，损伤肝细胞［14-15］。谷草转氨酶是检测急性肝损伤的重要指标，血谷草转氨酶水平和肝功能的损伤程度具有高度相关性。因此，入院后检测血谷草转氨酶值有助于判断DQ中毒的严重程度及预后。

本研究为单中心回顾性分析，样本量相对较少，尤其是死亡组病例数相对较少，可能导致一定的偏倚，今后需要进行多中心及大样本研究，以进一步证实结论。

综上所述，本研究发现APACHEⅡ评分、Scr值、尿液DQ浓度与服药剂量是影响急性DQ中毒患者死亡的独立危险因素。临床工作中，应在患者就诊时尽早询问病史，加强实验室检查监测，以最大程度减少危重并发症及死亡的发生。