改良二联方案治疗幽门螺杆菌感染的疗效观察*

邱 红,陈宇桥,陈万群,聂 丹,杨小军,唐昭荣

(重庆市中医院消化科 400021)

幽门螺杆菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性溃疡的重要原因,并且与胃癌关系密切，被归类为人类致癌物Ⅰ类，是我国胃癌的主要病因[1]。亦有研究发现Hp还可能与胃肠外疾病如心血管系统、血液系统、神经系统、皮肤系统等疾病有相关性。而我国是Hp高感染率国家，我国不同地区、不同人群Hp感染率为40%～60%[2]。2014年《京都共识》[3]将Hp相关胃炎定义为传染性疾病，提出“治疗所有 Hp 阳性者，除非有抗衡因素，均应行根除治疗”。《幽门螺杆菌感染的处理：Maastricht Ⅴ/Florence 共识报告》[4]同样强调不管有无症状和并发症,推荐行根除治疗。国内共识[5-6]与国外共识相近，《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[6]提出证实有Hp感染的患者皆推荐根除Hp。

目前Hp根除治疗首选西药治疗方案，一种质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素的三联治疗方案因根除率低目前已基本退出一线方案。最新国内外Hp相关指南共识推荐含铋剂四联为主要治疗方案，包含PPI+铋剂+两种抗生素，但因细菌耐药率的增加[7-8]及宿主因素和环境因素的影响，Hp根除率呈下降趋势，又因四联疗法药量及疗程不断延长，不良反应相对呈上升趋势[9]。我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[6]推荐了7种常见抗生素搭配：阿莫西林与克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素，以及四环素联合甲硝唑，四环素联合呋喃唑酮。其中阿莫西林耐药性在不同的研究中均较少见[10-11]，所有包含阿莫西林四联方案在根除Hp治疗时作为首常选方案[12-13]。克拉霉素、左氧氟沙星耐药性逐年上升，在根除治疗中不重复使用。甲硝唑则因耐药率过高，目前临床治疗常选用替硝唑等替代治疗[14]。呋喃唑酮与四环素因不良反应较多临床应用中相对较少[15-17]，因此，阿莫西林在根除治疗中优势更明显。近两年根据阿莫西林药代学、药动学特点，临床通过大剂量高频率给药方法改良二联方案来治疗Hp感染取得了良好的效果，YANG等[18]通过对照研究观察改良二联方案治疗14 d的Hp根除率达到90%以上，不良反应率低于铋剂四联疗法，认为改良二联可作为一线或补救方案用于临床治疗，并积极推广于临床。

因目前改良二联方案根除治疗相关报道中对照方案较单一，故本研究通过临床观察改良二联方案以及对照多组含铋剂四联方案的Hp根除率，来探讨Hp根除方案选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年12月1日至2020年12月31日本院经胃镜检查无器质性病变且Hp阳性的患者，所有患者均行尿素(13C)呼气试验，检查结果提示Hp阳性(13C呼气试验结果大于4)，年龄18～75岁。排除标准：胃、十二指肠球部溃疡；幽门狭窄、出血或穿孔者；入组前接受过Hp根除治疗者；入组前4周接受抑酸、抗生素、铋剂治疗者；有食管、胃十二指肠手术史者；伴有重大全身系统疾病；对任何一种治疗药物过敏者；有严重心、肝、肾疾病者；妊娠和哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会批准，并取得所有入选对象的知情同意。共入组患者240例。其中男105例，女135例，按照随机数字表分为4组，分别给予根除Hp的不同治疗方案，每组60例。

1.2 方法

1.2.1分组

根据不同治疗方案分为A、B、C、D 4组，改良二联治疗组(A组，艾司奥美拉唑20 mg每日4次+阿莫西林 0.75 g每日4次)；含阿莫西林+克拉霉素四联治疗组(B组，艾司奥美拉唑20 mg每日2次+胶体果胶铋200 mg每日2次+阿莫西林1 g每日2次+克拉霉素0.50 g每日2次)；含阿莫西林+左氧氟沙星四联治疗组(C组，艾司奥美拉唑20 mg每日2次+胶体果胶铋200 mg每日2次+阿莫西林1 g每日2次+左氧氟沙星0.50 g每日1次)；含克拉霉素+替硝唑四联治疗组(D组，艾司奥美拉唑20 mg每日2次+枸橼酸铋钾220 mg每日2次+克拉霉素0.50 g每日2次+替硝唑0.50 g每日2次)，每组60例，疗程均为14 d。

1.2.2观察指标

Hp的根除率；不良反应的发生率。随访结束后复查13C呼气试验，结果若为阴性则表示Hp根除成功，结果若为阳性则表示Hp根除失败。随访中对每例受试者进行电话随访，询问服药期间是否出现包括皮疹、腹痛、腹泻、头痛、头晕等药物说明书标注的不良反应。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组患者性别分布比较

A组1例患者因服药期间皮疹不能耐受，予以停药处理，A组1例、B组3例因拒绝复查13C呼气试验，最终共235例患者完成治疗。在性别分布中，A组男22例，女38例；B组男28例，女32例；C组男31例，女29例；D组男24例，女36例。经Kruskal-WallisH检验差异无统计学意义(χ2=3.288，P=0.349)，4组患者在性别分布上具有齐同可比性。

2.2 各组患者年龄分布比较

在年龄分析中，A组平均年龄(43.38±11.90)岁；B组平均年龄(46.25±12.99)岁；C组平均年龄(51.63±13.24)岁；D组平均年龄(47.55±13.40)岁。通过Kruskal-Wallis单因素分析差异有统计学意义(χ2=12.034，P=0.007)，进一步两两对比，A组与B组、A组与D组、B组与D组、C组与D组年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)，A组与C组、B组与C组年龄分布差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 各组患者根除率比较

A组中53例患者根除成功；B组中43例患者根除成功；C组中41例患者根除成功；D组中34例患者根除成功。ITT分析显示，最小t=17.25，χ2=15.032，P=0.002，认为4组根除率的差异有统计学意义。多重比较结果显示，A组与B、C、D组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；B、C、D组两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。PP分析显示，最小t=15.52，χ2=18.788，P=0.000，4组患者Hp根除率差异有统计学意义(P<0.05)。多重比较结果显示，A组与B、C、D组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组与D组比较差异有统计学意义(P<0.05)；C组与D组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在根除Hp治疗中，A组(改良二联方案)Hp根除率明显高于其他3组；B、C、D组根除率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组患者Hp根除率比较(n=60)

2.4 各组患者不良反应比较

A组中5例患者发生不良反应，其中1例患者因皮疹程度较重中途终止研究；B组中7例患者发生不良反应；C组中8例患者发生不良反应；D组中6例患者发生不良反应。ITT分析中，其最小t=6.50，选择χ2检验差异无统计学意义(χ2=0.863，P=0.834)。PP分析显示，最小t=6.06，经χ2检验差异无统计学意义(χ2=1.500，P=0.682)，在根除Hp治疗中，A、B、C、D 4组患者不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。含克拉霉素方案的患者皆出现轻度或中度口苦反应，故口苦未纳入分析。

表2 各组患者不良反应比较(n=60)

3 讨 论

Hp感染与众多消化系统疾病密切相关，被证实是胃癌的可控因素，除外禁忌证，目前对于确诊的Hp感染患者原则上均建议行根除治疗[3]。虽然在Hp根治过程中可能出现各种不良事件，但是现有证据表明根除Hp利大于弊[19]。然而，近年的数据表明Hp的根除率正在逐年下降，其可能与抗生素的不规范使用有关，因此通过优化抗生素的方案已逐渐成为提高Hp根除率的研究方向。其中，通过阿莫西林药物特性来设计的高频率、高剂量的改良二联方案已受到广泛的关注，虽然该方案尚未出现在现有的Hp诊治指南或共识中，但是越来越多的证据表明该方案在根除Hp治疗中的优越性，在临床上也逐渐被接纳推广，成为近年呼声较高的一线备选方案。此外，提高PPI的使用剂量也被认为是改善Hp根除率的潜在方法，而在文献[4]中已明确地提出了这一观点。因此，本研究旨在进一步论证高频次阿莫西林胶囊联合PPI(阿莫西林胶囊 0.75 g/次，每日4次；艾司奥美拉唑溶片20 mg/次，每日4次)的改良二联疗法在根除Hp治疗中的有效性及安全性。研究结果显示改良二联方案对Hp的根除率明显高于含阿莫西林+克拉霉素、含阿莫西林+左氧氟沙星以及含克拉霉素+替硝唑的传统四联方案，此外，与传统四联根除方案相比，证实改良二联方案具有较好的安全性。

改良二联方案对Hp的根除率高于传统四联方案的可能解释包含以下方面：(1)阿莫西林的杀菌效果具有时间依赖性的特点，因此传统四联疗法中阿莫西林每日两次的使用频率难以保证有效血药浓度的平稳性，而通过增加使用频次可维持阿莫西林在体内的有效血药浓度，从而保证其对Hp的抗菌作用；(2)阿莫西林在低Hp环境中更容易降解，而PPI 的高频次给药也可增强对胃酸分泌的抑制作用，从而防止阿莫西林在低pH环境下降解，延长阿莫西林的有效血药浓度的维持时间，以发挥最大药效。因此，在高频次PPI 稳定、持久地抑制胃酸的前提下，通过增高阿莫西林的用药频次，将极大提高阿莫西林的血药浓度及维持时间，从而发挥更为有效的抗菌作用。此外，抗生素耐药往往是Hp根除失败最为重要的因素，不同于克拉霉素和甲硝唑，阿莫西林耐药率在大多数国家都低于5%，因此选择以阿莫西林为基础的改良二联方案在Hp根除率方面更具优越性。(3)患者依从性往往也是影响Hp根除率的重要因素，而药物不良反应常常是导致患者依从性差的重要因素，而在本研究中发现A组的不良反应发生率低于其他传统四联根除方案，因此不难推测这也可能是改良二联方案对Hp的根除率高于传统四联方案的重要原因。

在多项研究中，各种二联方案中所用PPI及抗生素的种类和剂量各不相同，且样本量均较小，是否适合国内推广尚不可知[18，20-22]。本研究表明，改良二联疗法根除Hp效果明显，且本研究对照组更多，更具说服力。但本研究同样存在着样本量少、单中心研究，且通过单一的13C呼气试验作为Hp检测方法，入组患者病历欠完整，无吸烟、饮酒史等分析，结果可能存在一定偏差，还有待后期进一步研究。