质量风险管理在小容量注射剂多品种共线生产评估中的应用

彭晓

摘要：为降低小容量注射剂共线生产的风险，本文从小容量注射剂的产品特性、工艺流程和共用厂房设施、设备及工器具等方面使用潜在失效模式与影响分析（FMEA）工具来分析共线生产时可能存在的风险。想要更好地降低多品种小容量注射剂共线生产中的污染及交叉污染风险，不仅需要依靠严格的清洁验证，还需要优化设计以及加强日常监控。

关键词：小容量注射剂;共线生产;风险分析;风险控制

【中图分类号】G644.5             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2022）1--01

药品生产企业为了节约生产资源、集中优化管理，会采用多品种共线的方式来生产药品。多品种共线生产，虽然可以为企业降低成本，但同时也带来了药品发生混淆和交叉污染的质量风险。我国《药品生产质量管理规范（GMP）》（2010 年修订）第46条第（一）款指出，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的评估报告。从GMP法规规定来看，如果可以做好全面的评估和有效的控制，不同产品的阶段性共线生产是可被接受的。

1 小容量注射剂共线生产概述

注射剂产品共线生产大多数采用阶段性生产方式，即在相同的生产区内，在一段时间内集中生产某注射剂，再彻底清洁共用厂房设施、共用设备和工器具等，清洁然后更换生产另一种产品的方式。

2 小容量注射剂共线生产的质量风险管理

质量风险管理，是指在药品的整个生命周期中对产品质量进行风险评估、控制、沟通和审核的系统过程。混淆和交叉污染是多品种共线生产中主要存在两大风险因素。其中交叉污染风险是否发生主要取决于设备中是否存在较难清洁部位，导致清洁不到位。小容量注射剂共线生产最大的风险因素是最可能是通过接触产生的交叉污染，所以共用设施、设备、工器具及工作服的清洁尤为重要。

2.1 风险识别及风险分析

首先应成立风险管理小组，由质量负责人或其指定的人担任组长，成员应至少包含质量部、工程部、生产部、相应生产车间等具有丰富经验的员工。风险识别是质量风险管理的基础，风险管理小组应基于小容量注射剂共线生产的问题系统地利用生产工艺分析、现场操作调查、以往累积经验等方法，来辨识所存在的风险及其产生因素。本文主要依据产品特性、生产工艺和共用厂房、设施、设备及工器具引发的混淆、交叉污染识别分析小容量注射剂产品共线生产的风险因素。

2.1.1 共线产品特性的风险分析

共线生产的注射剂产品应有相似或相近的产品特性，应对具体的产品特性进行分析，包括毒性、致敏性、活性、溶解度、性状和配伍禁忌或相互反应等，以确定多品种共线生产的可行性。

2.1.2 共线产品生产工艺的风险分析

最终灭菌小容量注射剂的生产流程包括：安瓿的清洗滅菌干燥、物料的称量、产品的配制、灌封、灭菌、灯检和包装。其中，关键生产工艺为产品的配制、灌封、灭菌三个工序。我们应分别从人员、设备、物料、方法、环境、检测6大方面来考虑每个工序的风险情况，是否会有受共线生产的另一产品影响的风险。

2.1.3 共用厂房、设施、设备及工器具的风险分析

2.1.3.1 共用厂房

小容量注射剂生产车间设有独立的生产操作间。由于不同品种产品的原辅料不同，如果上一品种的某个工序生产结束后，由于清场不彻底，上一品种物料遗留在操作间内，就有发生混淆及交叉污染风险的可能。如果上一品种的包装材料遗留在外包房间里，会有可能发生包装错误的情况，有混淆的风险。

2.1.3.2 共用设施

在洁净厂房内，空调净化系统可以使洁净室内的温度、湿度、洁净级别及压差达到所需状态。在共线生产中，如果空调净化系统的高效过滤功能失效或压差控制不当，极易引起污染和交叉污染，应重点对送风、回排风系统及布局进行风险分析，确保空调净化系统运作正常。

2.1.3.3 共用设备及工器具

在最终灭菌小容量注射剂产品的生产工序中，洗瓶、配制、灌封、灭菌等环节的设备为生产共用。除了部分设备共用，部分工序操作中所涉及的一些工器具也会共用，如物料桶、投料漏斗等。如果这些设备和工器具在上一品种产品生产结束后未按规定清洁或清洁不彻底，导致上一批产品物料残留，会对下一品种产生污染风险。

2.2 风险评价

失效模式与影响分析（ FMEA） 法是一种前瞻性的可靠性分析和安全性评估方法，是一项用于确定、识别、预防或消除产品在系统设计、生产过程中已知的或潜在的失效、问题、错误的工程技术。FMEA法认为每一个潜在失效模式的风险程度可以从风险的严重性（S）、可能性（O）、可检测性（D）三方面进行评价赋值，风险程度的大小用风险系数（risk priority number，RPN）来表示，计算方法为∶RPN=S×O×D。此法也是ICHQ9推荐的风险评估工具之一。

2.3 风险控制

对于风险等级为中高的风险点，需制定必要的风险控制措施来降低风险发生的可能性，并在控制措施实施后重新进行风险评估，确保风险降低到可接受范围内。另外应将采取的风险控制措施纳入文件中，落实风险控制措施。

应对风险较高的工序中共用的关键设备，尤其是直接接触物料的设备做好清洁验证。对于某些对产品质量有重要影响的工器具及设备零部件来讲，更好的解决办法是专用。如配置所用的物料桶、投料漏斗，过滤所用的滤芯，灌装所用的灌针、分液管等都应在更换生产品种时一并更换掉。

2.4 风险回顾

完成风险评估后，应定期回顾风险管理过程，回顾频率依据不同的风险水平而定，定期分析产品各项指标控制情况，建立降低风险的改进计划。

3 结语

多品种小容量注射剂共线生产的风险评估应根据产品特性、生产工艺和共用厂房设施、设备及工器具几方面进行识别分析，并采取有效措施从而最大程度地降低小容量注射剂共线生产时产生混淆和交叉污染的风险，使产品的质量得到保证。

参考文献：

[1]国家食品药品监督管理总局.卫生部令第79号 药品生产质量管理规范【S】.北京：卫生部，2011.

[2]田文淼，梁毅.小容量注射剂共线生产的质量风险控制研究【J】.中国医药工业杂志，2020，51（6）：789-794

[3]梁毅，丁恩伟.CCA 法与FMEA 法在制药纯化水分配系统风险评估中的应用【J】.中国药房，2015，26（10）：1306-1308