宫颈癌肿瘤免疫微环境特点与免疫逃逸机制的研究进展

陈渝 王辉

关键词：宫颈癌;人乳头瘤病毒;肿瘤免疫微环境;免疫逃逸

【中图分类号】R711.74 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--01

1.简介

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，宫颈癌位于女性恶性肿瘤第4位[1]。人乳头瘤病毒（HPV）感染是导致宫颈癌最主要的病因，HPV独特的生物学特性诱导产生了宫颈癌肿瘤免疫微环境。本文将对宫颈癌肿瘤免疫微环境的特点和免疫逃逸机制做一综述。

2.HPV与宫颈疾病

在宫颈癌患者中，伴有HPV16和/或HPV18两种亚型感染的比例超过一半[2]。HPV基因组包含上游调控监管区（URR）、早期编码区（E区）及晚期编码区（L区）。其中E6、E7蛋白分别与p53蛋白、视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）结合，扰乱细胞周期检查点，导致基因组不稳定，并增加受感染细胞转化的风险。而E5蛋白通过增强E6和E7蛋白的转化活性，促进感染细胞的过度增殖，进而促进疾病进展[3-6]。

3.宫颈癌免疫微环境特点

在宫颈癌的发生过程中，辅助因素是局部微环境。研究表明[7]，HPV感染细胞通过与正常常驻细胞协同作用，主动重塑局部微环境，诱导形成支持性和免疫抑制的感染后微环境（PIM）。贡等[8]在对6种恶性肿瘤患者初治时外周血T淋巴细胞亚群数量及临床特征中发现，与健康人群比较，均存在外周血免疫细胞数量显著下降，且子宫颈癌患者在治疗早期外周血T淋巴细胞亚群下降幅度大于其他恶性肿瘤患者，而同样为以女性为主要发病人群的乳腺癌患者未出现此种程度改变。提示子宫颈癌较其他恶性肿瘤更应该研究其免疫微环境特点。

4.宫颈癌细胞免疫逃逸与疾病进展

肿瘤细胞可以通过各种途径逃避宿主的免疫监视和清除，这些机制分为消除、平衡和逃逸三个阶段，统称为癌症免疫编辑[9]。在逃逸阶段，其机制较为复杂，本文将主要针对常见免疫抑制细胞以及研究热门免疫检查点做一简述。

4.1调节性T细胞（Treg细胞）

Treg细胞在多种癌症的肿瘤组织及外周血中均增加[10]，在宫颈上皮内瘤变（CIN）与宫颈癌患者中有同样的发现。Treg细胞可诱导吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）表达增加，诱导T淋巴细胞凋亡或阻止T淋巴细胞增殖来抑制免疫反应。有研究表明，Treg的募集和IDO的表达都有可能与宫颈癌的侵袭和转移有关[11]。此外，Treg产生免疫抑制细胞因子如转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-35、CD25等，影响了各种效应细胞在微环境中的生长和成熟[12]。Yang等[10]人的研究发现iTreg可以分化为Th17细胞，反之亦然。在Lin等[12]的研究中发现在宫颈癌或CIN患者中Th1/Th2和Th17/Treg细胞失衡，并且宫颈癌患者比CIN患者严重。此外，Th1、Th2、Th17和Treg细胞的百分比与肿瘤大小、淋巴结转移和血管浸润有关[13]。

4.2骨髓来源的抑制细胞（MDSC）

调节性和抑制性免疫细胞的另一个例子是MDSC，其特征之一是它们能够抑制T细胞反应，粒细胞（G-MDSC）通常通过产生活性氧（ROS）来抑制T细胞;另一方面，单核细胞（Mo-MDSC）通过诱导高水平的NO/诱导的一氧化氮合酶（iNOS）、抑制细胞因子和前列腺素E2（PEG2）来介导T细胞抑制。两个亚群都能表达免疫抑制酶如精氨酸酶1（Arg-1），这会耗尽细胞外的L-精氨酸，导致T细胞增殖减弱。而在肿瘤中，MDSC还促进肿瘤血管生成并有利于肿瘤的转移[14]。研究表明，宫颈癌患者外周血循环中的MDSC水平明显高于健康对照组，且III-IV期患者明显高于I-II期患者[15]。

4.3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

在肿瘤微环境中起最重要作用的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），参与血管生成、肿瘤細胞侵袭、迁移和血管内灌注、抑制抗肿瘤免疫反应等多个重要过程，与脉管阳性、淋巴结转移、更高的FIGO分期、更高的组织学等级、Ki-67和p53的表达增加和更差的PFS呈正相关[16]。M1巨噬细胞释放炎症因子，上调免疫应答，抑制宫颈癌的发生。而巨噬细胞在不同肿瘤环境中会发生转化，TAMs向M2表型偏倚与局部晚期宫颈癌患者对化疗的不良反应和降低生存率相关。M2型巨噬细胞的促肿瘤作用可能有如下方面：（1）肿瘤微环境中巨噬细胞和新生血管的表达同步增加，巨噬细胞刺激因子（M-CSF）可促进VEGF的产生，而VEGF具有巨噬细胞的化学吸引特性，从而形成正反馈，加速肿瘤的血管生成。（2）M2细胞衍生CCL-22，招募更多的Treg细胞浸润到肿瘤微环境中，进一步促进免疫抑制。（3）M2细胞上的MHC-II类分子表达下降，丧失抗原提呈能力，从而促进肿瘤细胞免疫逃逸。

4.4免疫检查点

免疫检查点作为T细胞激活的抑制信号，目前研究较多的是PD-1/PD-L1和CTLA-4。PD-1存在于多种免疫细胞表面，PD-L1是PD-1的配体，存在于多种细胞表面。PD-L1和PD-1结合后导致T细胞无能、功能衰竭、细胞凋亡和诱导免疫抑制细胞的产生，同时还增加了抑制性细胞因子的分泌，如IL-10和TGF-β。肿瘤利用这些变化来抑制抗肿瘤T细胞活性，从而促进免疫逃避和肿瘤进展。HPV感染状态与PD-L1表达相关，与子宫内膜癌和卵巢癌相比，宫颈癌中PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的表达更高。此外，宫颈癌不同亚型表达PD-L1水平不同，其中鳞癌最高，腺鳞癌次之，腺癌最低。PD-1/PD-L1表达水平与疾病预后的关系存在着争议。它与食管癌、胃癌、结直肠癌和肺癌等一些肿瘤的存活率下降有关，对外阴鳞状细胞癌是一个有利的预后因素，而对咽喉部鳞状细胞癌的预后没有影响。有研究表明[17]，与良性宫颈病变细胞相比，宫颈癌肿瘤细胞上表达PD-L1显著增加，而PD-L1的高表达与疾病复发和较差的生存率相关。CTLA-4也称CD152，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共享B7分子配体。CTLA-4与B7结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。Georgia等[18]对52例宫颈癌患者的宫颈病灶标本观察发现，有61.5%的宫颈癌细胞和15.4%的免疫细胞表达CTLA-4，且在更晚期的肿瘤中有表达。此外，CTLA-4在免疫细胞的表达与淋巴结转移有关，但没有发现其与宫颈癌预后的相关性。

5.结语与展望

在现代肿瘤学研究中，宫颈癌作为免疫相关肿瘤，其进展离不开肿瘤免疫微环境。从HPV DNA基因组及转录的蛋白如E5、E6、E7蛋白，到各免疫细胞如DC、CTL、Treg细胞、MDSC、M1/M2巨噬细胞及其相关细胞因子如IL-2、IL-10，再到免疫检查点如PD-1/PD-L1、CTLA-4等，对HPV及宫颈癌免疫逃逸机制的研究或许可以为HPV感染的防治及宫颈癌的治疗提供新的思路。

参考文献

[1]Vu M，Yu J，Awolude OA，et al.Cervical cancer worldwide[J].Curr Probl Cancer，2018，42（5）：457-465.

[2]Sanjose Sd，Quint WG，Alemany L，et al.Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer：a retrospective cross-sectional worldwide study[J].Lancet Oncol，2010，11（11）：1048-1056.

[3]Doorbar J.Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer[J].Clin Sci（Lond），2006，110（5）：525-541.

[4]Nguyen HP，Ramírez-Fort MK，Rady PL.The biology of human papillomaviruses[J].Curr Probl Dermatol，2014，45：19-32.

[5]Berti FCB，Pereira APL，Cebinelli GCM，et al.The role of interleukin 10 in human papilloma virus infection and progression to cervical carcinoma[J].Cytokine Growth Factor Rev，2017，34：1-13.

[6]张玉，孙立新.人乳头瘤病毒E6/E7蛋白在子宫颈癌中的研究进展[J].肿瘤研究与临床，2016，28（08）：573-576.

[7]Yuan Y，Cai X，Shen F，et al.HPV post-infection microenvironment and cervical cancer[J].Cancer Lett，2021，497：243-254.

[8]贡鸣，何天宇，裘敬平等.6种常见肿瘤患者初治时外周血T淋巴细胞亚群数量及临床特征[J].中国医科大学学报，2018，47（12）：1119-1122.

[9]Dunn GP，Old LJ，Schreiber RD.The three Es of cancer immunoediting[J].Annu Rev Immunol，2004，22：329-360.

[10]Hou F，Ma D，Cui B.Treg cells in different forms of uterine cancer[J].Clin Chim Acta，2013，415：337-340.

[11]Ao C，Zeng K.The role of regulatory T cells in pathogenesis and therapy of human papillomavirus-related diseases，especially in cancer[J].Infect Genet Evol，2018，65：406-413.

[12]Lin W，Niu Z，Zhang H，et al.Imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg during the development of uterine cervical cancer[J].Int J Clin Exp Pathol，2019，12（9）：3604-3612.

[13]Lin W，Zhang HL，Niu ZY，et al.The disease stage-associated imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg in uterine cervical cancer patients and their recovery with the reduction of tumor burden[J].BMC Womens Health，2020，20（1）：126.

[14]Millrud CR，Bergenfelz C，Leandersson K.On the origin of myeloid-derived suppressor cells[J].Oncotarget，2017，8（2）：3649-3665.

[15]Wu L，Liu H，Guo H，et al.Circulating and tumor-infiltrating myeloid-derived suppressor cells in cervical carcinoma patients[J].Oncol Lett，2018，15（6）：9507-9515.

[16]Saglam O，Conejo-Garcia J.PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors in advanced cervical cancer[J].Integr Cancer Sci Ther，2018，5（2）：10.15761.

[17]Wang Y，Li G.PD-1/PD-L1 blockade in cervical cancer：current studies and perspectives[J].Front Med，2019，13（4）：438-450.

[18]Karpathiou G，Chauleur C，Mobarki M，et al.The immune checkpoints CTLA-4 and PD-L1 in carcinomas of the uterine cervix[J].Pathol Res Pract，2020，216（1）：152782.

作者簡介：陈渝（1995-），女，重庆人，硕士研究生在读，主要从事妇科肿瘤学相关研究。

*通讯作者：王辉（1974-），女，重庆人，主任医师，主要从事妇科肿瘤学相关研究。