联合应用替加环素治疗鲍曼不动杆菌颅内感染疗效分析

季晓军，翟晓东，栗晓芳，赵佩林，岳森卉，张月明

(1.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院神经外科，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院神经外科，河北 张家口 075000；3.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院检验科，河北 张家口 075000；4.张家口市第二医院档案室，河北 张家口 075000)

鲍曼不动杆菌是一种非发酵革兰阴性杆菌，易产生获得耐药性，具有强大的克隆传播能力，易出现多重耐药、广泛耐药甚至全耐药菌株[1-3]。鲍曼不动杆菌颅内感染发病急骤，病情进展迅猛，如不能在发病早期控制其发展，可导致病人意识障碍加深，引起神经功能严重损害，甚至危及生命。有研究报道，鲍曼不动杆菌颅内感染预后极差，死亡率高达71%[2]。近年来，应用替加环素成功治疗鲍曼不动杆菌颅内感染的报道逐渐增多，但缺乏大规模临床研究。我们探讨了联合应用替加环素治疗鲍曼不动杆菌颅内感染的优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析中国人民解放军陆军第八十一集团军医院神经外科收治的40例广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者的病历资料，其中男24例，女16例；平均年龄48.2岁。所有纳入研究的患者均符合颅内感染诊断标准。入选患者脑脊液细菌培养结果均显示为广泛耐药鲍曼不动杆菌(extensive drug-resistantAcinetobacterbaumanni,XDRAB)生长。按照治疗方案不同40例患者分为观察组和对照组各20例，2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

观察组：观察组患者采用替加环素100 mg静脉注射1次/12 h，鞘内注射4 mg替加环素(浓度为1 mg·mL-1)1次·d-1，同时联合应用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗(3 g，q8h)。鞘内给药具体方法：行腰穿释放感染性脑脊液40 mL后，鞘内注射4mL含替加环素4 mg的生理盐水。在感染早期每日行腰椎穿刺治疗，待脑脊液无明显浑浊时，放置腰大池引流管。放置腰大池引流管的鞘注方法为：鞘内注射4 mL含替加环素4 mg的生理盐水，关闭引流管2h后再打开引流管引流。

对照组：对照组患者采用静脉注射美罗培南(2 g，q8h)+头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗(3 g，q8h)方案治疗。

1.3 观察指标

治疗1月后观察患者脑脊液白细胞、葡萄糖及蛋白质等生化指标变化并分析治愈率。

1.4 疗效标准

以《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(2017)》为依据[4]判定治愈率：排除身体其他部位感染后，1～2周内下列指标连续3次正常为临床治愈：①体温正常；②临床感染体征消失；③脑脊液生化显示糖含量正常，脑脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66；④脑脊液常规白细胞数量符合正常标准；⑤脑脊液细菌培养阴性；⑥血液白细胞和中性粒细胞正常。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗1月后患者脑脊液生化指标治疗前后变化比较

治疗1月后2组患者白细胞、葡萄糖、蛋白含量改善情况均优于治疗前，观察组改善情况均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 患者脑脊液生化指标治疗前后比较

2.2 治愈率比较

治疗1月后观察组治愈率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 治疗1月后治愈率比较(n)

3 讨 论

颅内感染是神经外科手术常见并发症，起病急骤，进展迅速，如治疗应对不及时可导致病人出现严重的神经功能障碍，甚至死亡。以鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌为代表的革兰阴性菌在颅内感染患者中的检出率有逐渐增高的趋势[4]。2020年中国CHINET数据统计显示中枢神经系统感染中常见的菌种包括表皮葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、人葡萄球菌、头状葡萄球菌等，鲍曼不动杆菌占脑脊液标本细菌培养的第二位，约占11.34%。革兰阴性杆菌颅内感染越来越被临床医师所重视。

鲍曼不动杆菌是一种常见的条件性院内感染致病菌，具有在体外长期存活的能力，易造成克隆播散[3]，因为多数药物无法通过血脑屏障，可以应用的药物不是很多，治疗目前尚缺乏统一标准。国外治疗鲍曼不动杆菌颅内感染多采取以多粘菌素为基础的治疗方法，但因多粘菌素具有一定肾毒性和神经毒性，临床应用已逐渐减少。

替加环素作为新一代广谱甘氨酰环素类抗菌药物，化学结构与四环素类似，但不受四环素类两大耐药机制(核糖体保护和外排机制)的影响，可通过与细菌核糖体30S亚基相结合阻断转运核糖核酸进入核糖体A部位，阻滞氨基酸残基形成肽链，从而最终导致蛋白翻译受阻，达到杀灭细菌或抑制细菌增殖的作用[5-6]。替加环素具有广谱抗菌活性，抗菌谱包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌除外)及厌氧菌，临床主要用于治疗复杂腹腔感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染及社区获得性肺炎。研究认为，虽然替加环素对多种耐药菌均有较强抑制作用，但因其表观分布容积大，导致血药浓度较低，透过血-脑屏障能力较差[7]。有研究表明，脑脊液中替加环素的平均浓度相当于血清浓度的7.9%[8]。在炎症状态下，替加环素可以将miR-155分子水平提高，而其可以使上皮细胞分开从而产生细微间隙促进物质通过，使得血-脑屏障通透性增加[9]，这也为应用替加环素治疗颅内感染提供了参考依据。本研究中观察组患者在静脉应用替加环素联合鞘内注射替加环素后，75%的患者脑脊液各项生化指标得到明显改善，病情得到有效控制并治愈。有学者就如何增加替加环素在颅内的药物浓度进行了积极探索，《2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南》[10]指出，针对于多重耐药菌感染，在静脉应用抗菌药物无效或脑脊液中达不到药物最小抑菌浓度的情况下，可考虑应用脑室注射抗菌药物治疗。国外报道[2]第一例采取替加环素脑室注射的方法治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌脑膜炎，取得良好效果。同年，Fang等[11]报道静脉应用替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗1例广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)颅内感染患者，同时脑室注射替加环素，患者颅内感染得以治愈。有学者为增加脑脊液中药物治疗浓度，探索在静脉、脑室注射替加环素的基础上联合鞘内注射替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染，亦取得显著疗效[12]。针对多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)颅内感染，国内学者选择静脉常规应用替加环素治疗的同时鞘内注射10 mL替加环素溶液(浓度为0.5 mg·L-1)，6例患者均得以治愈[13]。虽然目前临床应用替加环素脑室注射及鞘内注射有较多报道，但在应用剂量方面并无统一方案，研究显示[14]，1、5、10 mg(q12 h)三种不同剂量替加环素脑室注射患者均未出现明显不良反应；鞘内注射替加环素治疗剂量多根据临床医师个人经验。本研究中患者均为多重耐药鲍曼不动杆菌患者，在选择治疗方案时，我们选择静脉应用替加环素(100 mg，q12h)联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗(3 g，q8h)的方案，同时进行替加环素鞘内注射(4 mg，qd)治疗，经过4～7d联合治疗后，患者病情逐渐趋于稳定，改为静脉应用替加环素及头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，直至患者脑脊液生化检查及临床指标达到治愈标准后停用。观察组20例患者中15例得以治愈并取得良好预后。国内有研究表明[15],替加环素(100 mg，q12h)单药或联合其他抗生素药物治疗能够在一定程度上提高临床有效率、治愈率和微生物清除率。而应用此非常规剂量替加环素(100 mg，q12h)的安全性评价显示，不良事件发生率并无明显的剂量相关性。在本研究中，我们在药剂科药师全程指导下应用替加环素(100mg，q12h)，监测患者各项生化指标变化未发现相关严重不良反应发生。

头孢哌酮钠舒巴坦钠由头孢哌酮、舒巴坦复合而成，舒巴坦则是β-内酰胺酶抑制剂，通过结合青霉素结合蛋白2(PBP2)发挥作用，可对抗鲍曼不动杆菌的内在活性，但对血脑屏障的通透性较差，对颅内耐药鲍曼不动杆菌感染疗效较差，需要和其他抗菌药物联合使用[16-18]。本研究结果表明，在替加环素抗感染的基础上联合使用头孢哌酮钠舒巴坦钠对鲍曼不动杆菌颅内感染的治疗具有正向叠加作用。

综上，我们联合应用替加环素治疗鲍曼不动杆菌颅内感染取得了相对不错的疗效，但由于本研究只是单中心疗效观察，样本病例偏少，所得结论可能具有局限性。联合应用替加环素治疗鲍曼不动杆菌颅内感染的有效性及安全性还需多中心、大样本病例资料进一步论证。