益心通痹合剂对胸痹心痛病(劳力性心绞痛)合并冠脉慢血流患者ALDH2不同表型疗效的随机对照研究

聂谦,葛文君,黄爱玲,张宏才,赵珏,张德来,谢文▲

(1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072；2.成都市郫都区中医医院，四川 成都 611730)

冠脉慢血流(Coronary Slow Flow,CSF)所致心绞痛当属中医胸痹心痛病范畴，目前临床上的常用药物是硝酸酯类制剂，但个体反应差异较大[1]。有研究表明，对于ALDH2表型为杂合型(GA)和纯合型(AA)的心绞痛患者，相对ALDH2野生型(GG)的患者而言，硝酸类制剂疗效反应弱，疗效欠佳[2-3]。另一方面，临床研究发现，中成药物治疗心绞痛确切有效，甚至可用于硝酸甘油疗效不佳的患者[4-6]。基于此，本研究旨在观察益心通痹合剂在不同ALDH2表型胸痹心痛病合并CSF患者中的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料与随机方法

本研究选择2018年1月至2020年2月在四川省中医院心血管二科因发生心绞痛入院的患者，经冠脉造影证实为CSF且符合胸痹心痛(气虚血瘀型)诊断标准的患者共120例，进行ALDH2基因检测，按基因表型分为野生型组(GG组)和非野生型组(非GG组)，其中GG型患者80例，非GG型患者40例。

将GG型患者从1到80进行编号，通过随机数字表任意行列开始，读取3位数作为随机数依次分配给患者，再将随机数字由小到大进行排列，规定1～40为试验组，41～80为对照组；非GG型患者40例，通过上述随机数字表法分为试验组与对照组患者各20例。

本研究获得成都中医药大学附属医院医学伦理委员会审查批准(伦理编号：2019KL-018)。

1.2 冠脉造影方法及造影剂选择

常规选择5F多功能造影导管(泰尔茂株式会社)，经桡动脉途径完成冠脉造影，造影剂选用碘克沙醇(江苏恒瑞医药股份有限公司,规格：100 mL/瓶，批号：H20103675)。

1.3 ALDH2检测方法

检测样本为患者的口腔黏膜脱落细胞，选择人ALDH2基因多态性检测试剂盒(荧光PCR法)(武汉明德生物科技股份有限公司,批号：20183400589)进行检测，检测ALDH2基因型结果为野生型(GG)，杂合型(GA)和纯合型(AA)，本研究将GG归为野生型，GA和AA归为非野生型。

1.4 诊断及病例纳入、排除标准

1.4.1 诊断标准

①参照《实用内科学》所制定的劳力性心绞痛诊断标准：有活动相关的心前区或胸骨中段后方压榨感、紧缩感，持续数分钟、休息后或服药可缓解，并稳定发作3个月以上[7]。②参照TIMI血流帧数法制定的CSF诊断标准：TIMI血流帧数方法以30帧/s速度采集图像计数，造影剂从进入某支冠状动脉至其到达该支冠状动脉远端标记处的帧数。其中，前降支的解剖标志位于心尖分叉处；回旋支的解剖标志位于其主干或分支的最远分叉处；右冠的解剖标志位于左室后支的第一个分支处；前降支较长，所以此血管的TIMI帧数除以1.7得到校正的TIMI帧。经校正后，前降支为(36.2±2.6)帧，回旋支为(22.2±4.1)帧，右冠脉为(20.4±3)帧。冠脉血流速度在已公布的血流流速2个标准差以内的为正常流速，>2个标准差时即为慢血流[8]。③参照中华人民共和国国家药品监督管理局《中药新药临床研究指导原则》制定胸痹心痛病的气虚血瘀型诊断标准[9]：面色淡白或晦滞，身倦乏力，气少懒言，疼痛如刺，常见于胸胁，痛处不移，拒按，舌淡暗或有紫斑，脉沉涩。④心电图QT离散度的测量(QT dispersion,QTd)：选择常规十二导联心电图，以Q波的始点(无Q波时则以R波始点)为起点,T波与等电位线的交点作为其终点，采用Bazzett法对QT间期进行校正：QTc=QT/√RR,实测的QT=QTcmax-QTcmin[10]。

1.4.2 纳入标准

同时符合诊断标准中①、②、③的患者。

1.4.3 排除标准

不符合纳入标准者；失访的患者；心绞痛发作时服用其他活血化瘀药物的患者；服用西药方案的患者；中断服药的患者；治疗过程中发生心血管事件的患者。

1.5 治疗方法

参考《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》[1]，对所有患者均采取在改善生活方式的基础上，对ALDH2基因表型为GG型与非GG型的试验组患者，口服益心通痹合剂(黄芪30 g,丹参 20 g，川芎 18 g，薤白 18 g，由成都中医药大学附属医院药剂科制备，100 mL/瓶(许可证编号：川20100098HZ，批号：Z20130011)，3次/d，30 mL/次，疗程均为4周；对ALDH2基因表型为GG型与非GG型的对照组患者，口服单硝酸异山梨酯缓释片，40 mg/片，1次/d，1片/次(鲁南贝特制药有限公司，批号：H19991039)。试验组与对照组疗程均为4周。

1.6 统计学方法

2 观察指标及疗效标准

2.1 观察指标

治疗前后不同基因型CSF患者治疗前后有效率、QTd和西雅图心绞痛评分(Seattle Angino Questionaires,SAQ)[12]；对比治疗前后两组患者肝肾功能和其他不良反应如：恶心、呕吐、头痛、低血压、颜面潮红、眩晕、腹泻和皮疹。

2.2 疗效标准

中医证候疗效评价标准，参考2002年国家药品监督管理局修订的《中药新药临床研究指导原则》进行评价[9]，将胸痹心痛病(心绞痛)合并CSF患者治疗前后气虚血瘀主要症状进行积分，分为无、轻、中、重4级，分别记为0、2、4、6分，比较治疗前后各症状积分变化。中医证候积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%[11]。痊愈:患者症状消失，积分减少≥95%；显效：患者症状明显减轻，积分减少≥70%；有效：患者症状减轻，积分减少≥30%；无效：患者症状无明显改善，甚至加重，积分减少不足30%。

3 结果

3.1 一般资料对比

本研究共纳入120例患者，实际完成116例，脱落4例。其中ALDH2野生型组完成78例，脱落2例，试验组对照组各脱落1例，原因均为自行停药；ALDH2非野生型组完成38例，脱落2例，均为试验组患者，其中1例为服用其他扩血管药物，1例失访。GG组、非GG组及各自试验组与对照组的患者性别、年龄、基础血压水平、临床危险因素等情况比较均差异无统计学意义(P>0.05)(见表1～2)。

表1 一般资料

表2 年龄和基础血压情况

3.2 有效率比较

各基因表型患者治疗后的有效率结果如下：①在野生型患者中，试验组和对照组治疗后有效率对比(χ2=1.231，P=0.368>0.05)及显效率对比(χ2=0.831，P=2.016>0.05)，差异均无统计学意义；②在非野生型患者中，试验组和对照组治疗后有效率对比(χ2=11.231，P<0.01)及显效率对比(χ2=10.231，P<0.01)，差异均有统计学意义(见表3)。

表3 两组有效率情况 例(%)

3.3 心电图QTd对比

各基因表型患者治疗前后心电图QTd结果如下：①在野生型患者中试验组治疗后与治疗前对比，差异具有统计学意义(t=9.605，P=0.00<0.05)，对照组治疗后与治疗前对比，差异有统计学意义(t=7.171，P=0.000<0.05)；②在非野生型患者中，试验组治疗后与治疗前对比，差异有统计学意义(t=5.018，P=0.000<0.05)，对照组治疗后与治疗前对比，差异有统计学意义(t=6.017，P=0.000<0.05)(见表4)。

3.4 野生型CSF患者SAQ对比

野生型患者中，试验组和对照组患者治疗前(t=0.736，P=0.852>0.05)和治疗后(t=0.812，P=0.931>0.05)SAQ两组间比较，差异均无统计学意义；同组患组内对比情况为：试验组患者治疗前、后对比，差异有统计学意义(t=2.653，P=0.014<0.05)；对照组患者治疗前、后对比，差异有统计学意义(t=2.442，P=0.018<0.05)(见表5)。

表4 两组QTd情况

表5 GG型两组SAQ情况

3.5 非野生型的CSF患者SAQ对比

非野生型患者中，治疗前试验组与对照组患者组间SAQ对比(t=0.796，P=0.756>0.05)，差异无统计学意义；治疗后试验组与治疗组患者组间SAQ对比(t=3.252，P=0.010<0.05)，差异有统计学意义；同组患者组内对比情况为：试验组治疗后与治疗前对比，差异有统计学意义(t=2.642，P=0.014<0.05)；对照组治疗后与治疗前对比，差异有统计学意义(t=1.876，P=0.034<0.05)(见表6)。

表6 非GG型两组SAQ情况

3.6 治疗前后肝功能、其他不良反应对比

不同ALDH基因型的试验组及对照组患者治疗前后肝功、肾功等均无异常，均未出现恶心、呕吐、头痛、眩晕等不良反应发生。

4 讨论

目前针对CSF造成的心绞痛，临床上常用西药是尼可地尔和硝酸酯类制剂，但两者均存在各自的局限性：前者因为药物费用较高和不良反应较常见，后者存在部分患者应用后疗效欠佳，其原因与患者的乙醛脱氢酶2(ALDH2)的基因表型相关[13]。ALDH2是硝酸甘油代谢的关键酶,由ALDH2基因编码,该基因点突变后可有野生型(GG型)和杂合型(GA型)或纯合型(AA型)[14]。

野生型(GG)人群对硝酸甘油反应性良好，但ALDH2杂合型(GA)和纯合型(AA)对硝酸甘油反应性差[15]。但目前未见ALDH2基因型与CSF中医证候的相关性研究的报道。

本研究发现，益心通痹合剂对心绞痛症状的改善和QTd不受ALDH2基因型的影响；同时发现，在ALDH2表型为非野生型的患者中，益心通痹合剂的疗效优于单硝酸异山梨酯缓释片。在前期研究中，我们对CSF所致胸痹心痛患者的证候进行了观察，发现气虚血瘀证最为常见[16]。对于本研究的结果，我们认为可归于“异病同治”进行解释：“异病”所指患者的ALDH2基因型不同；“同治”指通过“益气活血”解决本病存在的“气虚血瘀证”。“益心通痹合剂”是“益气活血法”的代表药物：全方由黄芪、丹参、川芎、薤白等四味药组成，方中重用黄芪，补气益气，养血活血，兼能化痰；丹参活血、养血、凉血，功善活血化瘀，川芎功擅行气活血、祛风止痛，薤白有宽胸理气、通阳散结之效，针对“胸痹”之“阳微阴弦”，使“离照当空，则阴霾自开”，尚兼能照应“消渴”之“气阴两虚”，益气补虚，故四药同用，共同发挥益气补虚、活血通脉的功效，从而改善胸痹心痛病气虚血瘀证的证候与症状[17]。

益心通痹合剂组方简单，疗效确切，用量规范，依从性高，便于推广。但是，本研究的局限性在于疗程较短、药物剂量较小、样本量小，并未对停药后患者中、远期的心血管事件进行观察和分析；也未对患者的心理状况进行评估。此外，对益心通痹合剂药物剂量的调整、剂型的改进，药物有效成分的分析、提取，药物作用机制的研究，仍需进一步的深入探索和研究。