超声引导下正清风痛宁注射液定点介入治疗类风湿性腕关节炎的临床观察*

吕泊林, 魏千程, 王 健, 李熙红, 焦双虎, 张 赟

（1.甘肃省第三人民医院 疼痛科, 甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院 针灸科, 甘肃 兰州 730000）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）作为一类自身免疫性疾病, 由于遗传程度较高、能够在环境中暴露等多种原因引起关节滑膜炎[1］。RA主要侵犯手足小关节, 随着病情的进展, 可导致关节畸形或功能丧失, 其中腕关节病变十分普遍, 主要表现为关节肿胀、疼痛和变形, 其关节致残率是正常人群的3倍, 严重影响患者的工作和日常生活[2］。甘肃省地处西北, 农业为主, 生产方式落后, 且高寒干燥, 因此, RA 的发病率更高, 严重影响人们的健康和生活质量。RA 滑膜组织的不断增生以及免疫细胞的功能出现异常是积极联合医治的基本理论。该疾病发病手腕部作为主要的器官, 主要对桡腕关节和腕中关节滑膜等位置进行侵犯, 在临床中腕掌关节滑膜位置也比较常见。RA 基本病理特点是滑膜炎, 作为滑膜关节的桡腕关节、腕中关节自然成了炎症的首要靶目标, 其次是较少滑膜的腕掌关节[3］。关节增生异常的滑膜就会出现绒毛状突入关节腔, 对关节软骨和附近的组织进行侵犯, 对于关节功能也产生了不可忽视的影响[4］。该疾病对病人的生活质量以及身体产生了重要的影响, 所以, 国际上的风湿病学专家对于该疾病的病人需要积极使用联合医治的策略进行治疗。

近年来, 在超声引导下对该疾病进行诊断与医治都取得了明显进展[5］。肌肉骨髓超声在该疾病中产生了至关重要作用, 不仅可以诊断出早期的病变, 并且其价格便宜、便捷、无辐射等很多优势, 特别是高频探头在超声检测中不断的投入使用, 应用该种类型的探头频率能够有效的增加其分辨率[6］, 所以在表浅位置关节使用的效果十分突出, 彩色多普勒血流成像则经过将超声波转变, 来得到全方位血流数据[7］。上述先进设备仪器的使用, 使得超声检查疾病, 帮助疾病诊断中发挥了举足轻重的作用。

本研究通过采用超声引导下定点介入精准治疗后, 观察RA 腕关节急性期患者的关节滑膜病变情况, 探究其和血清学指标与疾病的相关程度, 为该疾病的急性期病人早期医治给予客观数据支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料

收集甘肃省第三人民医院疼痛科及甘肃中医药大学附属医院针灸科在2019 年9 月至2021 年10 月收治的60例RA腕关节病变急性期患者, 对60例RA患者行双腕关节超声检查, 取滑膜增生较重一侧腕关节。使用双盲化法把60 名RA 病人处于腕关节病变急性期, 将其分成两大组, 试验组30例, 所有患者均处于疾病活动期, 男性6 例, 女性24 例, 年龄26～61 岁, 平均年龄（42.34±6.67）岁, 病程在3 个月～19 年范围之间, 该指标的平均值为（7.1±3.2）年。对照组的研究对象有30人, 全部病人在疾病活动期, 男病人7 人, 女病人23 人, 年龄在24～62 岁之间, 该指标的平均值为（41.56±7.03）岁, 病程在6个月～18年范围间, 该指标平均值为（6.9±2.1）年。两组上述数据均无差异性（P＞0.05）, 能够进行比较。上述的研究对象与相关的家属了解本研究内容, 并签订相关的知情同意书。

1.1.2 诊断标准

参考2010 年ACR/EULAR 会议发布的RA 最新诊断标准[8］及活动期判断标准（DAS28 病情活动度分级）[9］。DSA28评分＜3.2为稳定/轻度活动组, DSA28评分3.2～5.1为中度活动组, DSA28评分＞5.1为高度活动组。

1.1.3 纳入标准

病例必须同时满足以下条件方可纳入观察：（1）符合以上诊断标准者；（2）年龄在18～65岁之内；（3）自愿配合能够完成治疗疗程且按期复诊者。（4）除外以下排除指标中情况的均可纳入。

1.1.4 排除标准

病人的状态符合以下一种情况或多种情况将其病例排除：（1）病人有其他全身性炎症疾病, 其病情的体征可能对对试验药物的结果有所影响, 相关的疾病包括：（1）伴有其它风湿病如SLE等；（2）类风湿关节炎晚期, 畸形情况严重、致残, 关节功能IV 级或发生并发症的病人；（3）心肺功能指标异常的病人：肝、肾相关功能性指标异常的病人：ALT和／或AST或在正常值的3倍及以上；（4）孕妇或哺乳期妇女, 或具有生育要求的病人；（5）对本次试验药物过敏的病人；（6）受试人员不接受进行临床试验, 及治疗过程中临床医生认为该患者不适合参与到本次试验中来。

1.1.5 剔除及脱落标准

病人的情况如出现以下一种情况或多中情况则判定为脱落：（1）在进入临床研究后, 发现受试人员没有满足纳入标准但是进入研究的病例；（2）临床信息不完整, 就对临床治疗效果或安全程度的评判产生影响的病例；（3）符合纳入病例, 但未按照研究规定服用药物, 或在观察中出现不良反应终止治疗, 或患者自行退出的病例。

1.2 治疗方法

两组病人在医治期间都使用基础药物对病情进行控制, 具体用药方法如下：口服塞来昔布胶囊, 剂量为0.2 g/次, 2 次/d（辉 瑞 制 药 有 限 公 司, 国 药 准 字J20140072）, 口服慢作用药（甲氨喋呤片7.5 mg/周, 1次/周, 上海信谊药厂有限公司, 国药准字H31020644；叶酸片0.5 mg/周, 1 次/周, 江苏亚邦爱普森药业有限公司, 国药准字H32923288；来氟米特片20 mg/次1 次/d, 河北万岁药业有限公司, 国药准字H20080054）, 医治的时间为60 d。在医治过程中前30 d, 每15 d需要对病人进行一次抽血, 检测病人的血常规、肝肾功指标, 在试验完成时需要在对病人进行一次抽血, 检测病人的血常规、肝肾功等指标, 来确保药物的安全程度。试验组在上述医治的基础上在使用超声引导下腕关节腔内定点介入注射进行医治（具体操作如下：使用正清风痛宁注射液1.4 mL, 湖南正清制药集团股份有限公司, 国药准字Z43020279+0.9%氯化钠注射液1 mL, 中国大冢制药有限公司, 国药准字H20043271）隔日一次, 10次为一个疗程, 共治疗3个疗程。治疗期间忌食生冷、辛辣、油腻之物。

1.3 检查方法

1.3.1 超声检查

对每个观察者分别进行双腕关节检查, 取滑膜增生较重一侧。检测手段需要按照美国超声医学会（AIUM）与ACR 联合制定检查规范（草案）进行完成[10］, 使用Wisonic-navis 彩色多普勒超声诊断仪, L15-4B线阵探头, 深度调节到最深, 将其聚焦在屏幕上1/3处位置, 彩色增益调整到最大灵敏程度而不出现噪声信号。受检人员使用坐位, 将手放置在检查台上（如果观察效果不理想, 可以让其弯曲或伸展来动态进行观察）, 在检查部位涂耦合剂, 探头轻触耦合剂, 由经过专业培训的风湿病专科医生对病变较重的一侧腕关节进行详细观察, 每个切面测量3 次, 记录平均值, 准确测量滑膜厚度。检查阶段, 病人不能够告知检查人员自己的病情、病史以及相关的检测的结果。

1.3.2 滑膜厚度分级标准

依照Walther等方式将本次研究对象分成4个级别[11］, Ⅰ级：滑膜没有出现显著增厚的情况；Ⅱ级：小关节滑膜不高过两骨最高位置的连线处, 大关节滑膜的增生达到2～5 mm 范围间, 将其判定为较轻增厚；Ⅲ级：小关节滑膜已经高过两骨最高位置的连线处, 大关节滑膜的增生达到5～9 mm范围间, 将其判定为中度增厚；Ⅳ级：小关节滑膜已经达到了骨干位置, 大关节滑膜厚度超过9 mm, 将其判定为重度增厚。

1.4 观察指标

观察两组治疗前, 治疗后20 d（第一疗程）、40 d（第二疗程）、60 d（第三疗程）腕关节平均滑膜厚度变化；血清学指标（ESR、CRP）及DAS28 评分变化；滑膜厚度和ESR、CRP、DAS28等定量指标的关联程度。

1.5 统计学方法

使用统计学软件SPSS 20.0 对得到的数据进行分析, 计数数据卡方检验, 计量数据±s表示, 治疗前后两组间计量资料使用独立样本t检验进行分析：治疗前后组内计量资料使用配对样本t检验进行分析, 其结果用±s表示,P＜0.05 提示差异具有统计学意义。非正态分布数据秩和检验, Pearson对其相关程度进行分析,P＜0.05代表具有差异性。

2 结果

2.1 两组平均滑膜厚度变化结果比较

第二、三个医治周期完成后, 试验组平均滑膜增厚显著小于对照组, 具有差异性（均P＜0.05）, 见表1所列。

表1 两组研究对象平均滑膜增厚变化结果比较（±s）

表1 两组研究对象平均滑膜增厚变化结果比较（±s）

组别试验组观察组P值治疗前平均滑膜增厚4.52±0.31 4.33±0.27＞0.05第一疗程后平均滑膜增厚4.03±1.27 4.12±1.15＞0.05第二疗程后平均滑膜增厚3.56±0.67 4.06±0.13＜0.05第三疗程后平均滑膜增厚2.86±1.11 3.98±1.56＜0.05

2.2 两组治疗前后血清学指标比较

治疗前, 两组患者的血清学指标（ESR、CRP）差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个疗程后, 试验组的相关指标均低于对照组, 差异具有统计学意义（P＜0.05）, 见表2所列。

表2 两组治疗前后血清学指标比较（±s）

表2 两组治疗前后血清学指标比较（±s）

组别试验组观察组P值时间治疗前治疗3个疗程后治疗前治疗3个疗程后ESR/（mm/1h）51.61±4.09 18.36±2.15 51.32±4.13 33.40±3.31＜0.05 CRP/mg·L-1 41.45±3.26 16.01±1.13 40.31±3.52 25.22±3.17＜0.05

2.3 两组治疗前后D A S 28评分比较

两组治疗前DAS28 评分经独立样本t检验,P＞O.05, 具有可比性, 两组治疗前DAS28评分进行组内配对t检验, 提示经治疗后两组病情改善均有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后的DAS28 评分经独立样本t检验,P=0.054＞0.05, 差异无统计学意义, 见表3所列。

表3 两组治疗前后DAS28评分比较（±s）

表3 两组治疗前后DAS28评分比较（±s）

注：*表示组内治疗前后对比, 采用配对样本t检验；#表示组间治疗前对比, ##表示组间治疗后对比, 采用独立样本t检验。

组别试验组观察组t P值DAS28评分治疗前 治疗后5.27±1.34 3.12±1.41 5.23±1.65 3.76±1.10 0.268# 1.933##0.728# 0.056##t* P值*9.031 0.000 8.513 0.000

2.4 滑膜厚度与ES R、C R P、D A S 28评分相关性比较

其数据结果证实, 厚度和ESR、CRP、DAS28分数之间有着正比例关系（P＜0.05）, 见表4所列。

表4 滑膜厚度与ESR、CRP、DAS28评分相关性分析

3 讨论

RA 作为一类自身免疫性疾病, 由于遗传程度较高、能够在环境中暴露等多种原因引起导致关节滑膜炎, 作为一种以对称性炎性滑膜炎为主的自身免疫性疾病[12］。RA 主要侵犯手足小关节, 随着病情的进展, 可导致关节畸形或功能丧失, 其中腕关节病变十分普遍, 主要表现为关节肿胀、疼痛和变形, 其关节致残率是正常人群的3倍, 严重影响患者的工作和日常生活。手及腕部RA活动性的早期评估对其治疗及预后评估都有十分重要的意义[13］。中国RA患者数量高达五百万, 已经造成严重的社会卫生状况和经济负担。当前在治疗过程中并没有特效的治疗方法和很好地预防手段, 一般医治方法所使用药物对机体的不同部位都有不同程度的损伤, 如胃肠道、肝肾、骨髓等, 特别是高龄病人, 因为高龄患者各项技能在逐渐减退, 脏器功能也在不断的弱化, 药物副作用的发生比例要远大于青年人, 并且在这一阶段高龄人群还有一些慢性病, 如高血压、冠心病等疾病, 对药物耐受程度比较低, 所以机体不能支持长期服用药物, 病人在治疗过程中就会出现中途停药情况, 导致治疗效果受到影响, 所以对关节功能造成损伤, 间接降低了病人的生活质量。在医治过程中用药问题需要按照实际情况, 有时会矛盾重重。虽然生物制剂在该疾病的治疗过程中显示了很好的发展前景, 但因为生物制剂造价居高不下, 经济性问题导致这种治疗方式无法广泛使用[14］。所以怎样更好的将我国传统医学, 即中医中药的优势完全发挥出来, 探索治疗RA 的方法, 达到低毒、高效的效果, 旨在为RA 病人提供优质的服务。在应用该药物进行治疗时, 盐酸青藤碱即为药物治疗的主要成分, 作为一类单体生物碱, 提取自中药青风藤, 可以产生较佳的免疫调节与免疫抑制功能, 镇痛与抗炎作用良好, 可以减少炎症的发生, 促使病人的各项骨代谢指标得到改善[15］。另外, 研究显示, 对病人应用正清风痛宁缓释片进行治疗时, 会产生一定的类糖皮质激素样与抗炎功效, 对环氧化酶-2的活性进行选择性抑制, 从而达到阻碍合成前列腺素E2的作用, 而且也与丘脑-垂体-肾上腺素系统息息相关, 对于分泌肾上腺皮质激素会产生促进作用, 从而达到微循环改善、抗氧化以及镇痛等功效[16-17］。

定点介入治疗是疼痛科常用治疗疼痛方法, 定点介入治疗采用可控制软组织慢性炎症的特效药物配方及独特的定点穿刺技术, 使药物准确地介入到所需治疗的病变部位, 以达到消除风湿与骨关节病慢性炎症并进而达到解除软组织痛症的治疗方法[18］。该方法以细针准确介入全身所有关节、筋膜及键鞘组织为基本特征, 具有组织损伤小、无神经毒性、痛苦轻微、起效迅速和疗效确切的特点。定点介入疗法强调准确的介入和精确的给药, 而与超声结合, 在治疗过程中精准定位的同时提供病情变化与疗效观察的依据。

本研究采用双盲随机对照试验来评价超声下正清风痛宁注射液定点介入治疗类风湿性关节炎腕关节的临床疗效。研究结果表明, 经过3个疗程的治疗后, 正清风痛宁联合基础药物治疗, 对RA腕关节病变急性期患者的临床疗效改善优于单纯用基础药物治疗, 患者滑膜平均厚度有显著改善。在中医学领域, RA隶属于“痹症”, 导致该病的内因常见于正气不足、卫外不固, 以及素体虚弱、腠理不密等, 基于此受到外邪, 常感受风、寒、湿、热等, 从而导致病人的肌肉、关节以及经络发生痹阻, 无法保证气血顺畅, 导致痹证发生。通过对正清风痛宁注射液进行分析后发现, 盐酸青藤碱即为该药物的有效成分。青藤碱作为一类生物碱, 提取于青风藤。味辛、苦, 平。归肝、脾经。可起到通经络、祛风湿之功效。该药物性平, 祛风湿而善达四肢经络, 通利关节, 痹症新久, 寒热状态都可以使用。因此, 正清风痛宁注射液联合基础用药治疗RA 具有一定的临床疗效, 对提高生活质量具有一定意义。

在超声引导下进行关节腔中正清风痛宁介入治疗, 能够更加精准定位, 并且客观反应腕关节内滑膜变化, 为早期诊断及判断疾病进程提供更多信息。本研究结果显示, 正清风痛宁联合基础药物治疗, 对RA 腕关节病变急性期患者的临床疗效改善优于单纯用基础药物治疗。患者滑膜平均厚度有显著改善, 两组平均滑膜增厚差异具有统计学意义（均P＜0.05）。血清学指标（ESR、CRP）及DAS28 评分均低于对照组（P＜0.05）。其数据结果证实, 厚度和ESR、CRP、DAS28分数之间有着正比例关系（P＜0.05）。在RA疾病并不能完全根治情况下, 正清风痛宁注射液与基础药物的联合治疗, 对于RA 病人进行医治可以有效的控制滑膜炎症的发生发展, 更好的抑制类风湿关节炎的发展速度, 并且这种联合治疗的方式能够保证临床治疗效果以及安全程度, 并且可有效的控制药物的副反应, 作为一种行之有效的方法。