腹水浓缩回输联合抗感染治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者疗效研究*

王本贤，李 伟，李东生，李 华

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是危害人类健康的世界性难题。全球约15%～25%慢性HBV感染者易进展为肝硬化或肝癌，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者5 a生存率仅达14%～35%[1]。腹水是肝硬化患者常见的并发症，属于肝脏疾病进展至失代偿期的典型表现之一。通常，肝硬化存在腹水患者机体免疫功能低下，易出现自发性细菌性腹膜炎(PBC)等并发症，住院病死率高达30%～50%[2]。头孢哌酮钠/舒巴坦钠作为一种复合制剂，其中舒巴坦具有广谱的抗菌活性，与头孢哌酮联合应用具有明显的协同抗菌作用，疗效是单用头孢哌酮的4倍，已被临床证实治疗肝硬化并发腹水感染患者疗效好[3]。腹水浓缩回输作为一种治疗技术，通过抽出腹水并进行透析和浓缩，再将其回输至腹腔，可减轻腹腔压力，减少蛋白丢失，优化内脏器官血液的动态交换，促进蛋白质入血，增强抗感染能力，也被临床证实治疗失代偿期肝硬化患者疗效显著[4]。肝硬化患者存在肾素-血管紧张素(angiotensin，Ⅱ)-醛固酮(aldosterone，ALD)系统及细胞因子，特别是内皮素-1(endothelin-1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)水平的变化。本研究应用腹水浓缩回输联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠抗感染治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，观察了疗效情况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年10月～2020年10月我院收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者140例，男76例，女64例；年龄为25～68岁，平均年龄为(47.6±5.9)岁。符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的诊断标准[5]，腹水感染诊断符合2012年美国肝病研究学会和2012年欧洲肝脏研究学会制定的关于肝硬化腹水感染的诊断标准[6,7]，其中肝功能Child-Pugh B级74例，C级66例。排除标准：①伴有代谢性、系统性和血液系统疾病；②并发其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性或药物性肝损伤；③伴有癌性腹水或结核性腹水；④对研究中所用药物过敏者；⑤患有精神病史；⑥妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分为对照组70例和观察组70例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组常规基础治疗，包括营养支持、护肝、利尿、输注人血白蛋白等。给予对照组患者头孢哌酮钠/舒巴坦钠(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10970162)3.0加入生理盐水100 mL中静脉滴注，1次/12 h，持续治疗2 w；观察组在上述治疗的基础上，加用腹水浓缩回输治疗。使用北京伟力新世纪科技发展有限公司提供的WLFHY-500豪华型电脑腹水超滤浓缩回输系统，待排空膀胱后连接心电监护，患者取平卧位，常规消毒皮肤，在左侧或右髂前上棘与脐连线中外1/3处穿刺，插入导管，采用正压泵控制抽出的腹水量，维持在180～230 ml/min，经导管滤过器将浓缩后的腹水直接回输入患者腹腔。每次滤液量在3500～7000 ml，回输液量为800～1500 ml，于1.5～2.5 h内完成治疗，每周进行1～2次，持续治疗2 w。

1.3 疗效判断[8]显效：患者下肢浮肿、食欲不振、呼吸困难等情况显著好转，腹水显著减少，尿量增加至每日1.0 L左右，治疗后2 w内腹水生成量低于500 ml/d；有效：患者下肢浮肿、食欲不振、呼吸困难等情况明显缓解，腹水有所减少，尿量增加至每天0.5～1.0左右，治疗后2 w内腹水生成量低于1000 ml/d；无效：未达到上述标准。

1.4 检测方法 使用美国贝克曼库尔特公司提供的DXC800型全自动生化分析仪检测肝肾功能指标(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)；采用放射免疫法检测血清ET-1、血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)水平(南京信帆生物技术有限公司)；采用化学发光法检测血清AngⅡ和ALD水平[博奥赛斯(天津)生物科技有限公司]；采用ELISA法检测血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8和IL-10水平(上海抚生实业有限公司)；采用显色法检测血清内毒素(lipopolysaccharide，LPS)水平(上海信帆生物科技有限公司)；采用硝酸盐还原酶法检测血清NO水平(上海沪震生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 在治疗2 w末，观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05，表1)。

2.2 两组肝肾功能指标比较 在治疗2 w末，观察组血清BUN和sCr水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

表1 两组临床疗效(%)比较

2.3 两组肾素血管紧张素系统相关指标比较 在治疗2 w末，观察组血清PRA、AngⅡ和ALD水平显著低于对照组(P<0.05，表3)。

2.4 两组血清白细胞介素水平比较 在治疗2 w末，观察组血清IL-10水平显著高于(P<0.05)，而血清IL-6和IL-8水平显著低于对照组(P<0.05，表4)。

2.5 两组血清LPS、ET-1和NO水平比较 在治疗2 w末，观察组血清LPS和ET-1水平显著低于，而血清NO水平显著高于对照组(P<0.05，表5)。

表2 两组肝肾功能指标比较

表3 两组血清肾素血管紧张素系统相关指标比较

表4 两组血清白细胞介素水平比较

表5 两组血清LPS、ET-1和NO水平比较

3 讨论

失代偿期肝硬化可出现一系列并发症，如腹水、肝性脑病和SBP等，其5 a生存率不足50%[9，10]。乙型肝炎肝硬化患者易并发腹水感染，多因门脉压显著升高，肠道屏障功能受损，肠道通透性增加，致使在肠道内寄生的病原菌经淋巴或血行等途径侵入腹腔，最终引起腹腔感染。肝硬化并发腹腔感染的病原菌以革兰阴性杆菌最为常见，其中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，而革兰阳性球菌仅占32.7%。头孢哌酮钠/舒巴坦钠作为头孢哌酮和舒巴坦的复合物，两者结合可增强对β-内酰胺酶的稳定性，提高抗菌效果，对包括流感杆菌、产气杆菌、大肠杆菌等在内的革兰阴性杆菌均具有较好的敏感性[11，12]。近年来，临床研究发现腹水浓缩回输治疗失代偿期肝硬化患者近期消退腹水作用显著，可有效调节肾血管活性因子和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善肾血流量[13-15]。

本研究在治疗2 w末，观察组血清PRA、AngⅡ、ALD及IL-6、IL-8、LPS和ET-1水平显著低于对照组，而血清IL-10和NO水平显著高于对照组，提示腹水浓缩回输联合抗感染治疗能有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，降低血清缩血管物质水平，调节机体的炎性反应[16，17]。大量报道显示，肝硬化腹水的形成与肝功能损伤、低白蛋白血症和门脉高压有关。有效循环血容量不足可导致肾损伤，大量腹水的产生会升高腹内压，减少有效循环血量，引起肾血流量不足，致使肾小球滤过率降低，从而造成肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和肾脏功能损伤[18-20]。腹水浓缩回输可促进机体白蛋白和补体C3的重吸收，清除LPS等血管活性因子，维持水电解质平衡，增加有效循环血容量和肾脏血流灌注，通过调节PRA、AngⅡ和ALD水平，发挥对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控作用，缓解机体内炎症反应，促使机体内环境逐渐趋于稳定。腹水浓缩回输联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠抗感染治疗可降低失代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清LPS、ET-1和NO水平，缓解炎症反应程度，改善肾功能，增加利尿。