妇科止血灵片联合米非司酮治疗功能性子宫出血的Meta分析

张旭 王莉梅 范冀缓

更年期功能性子宫出血是更年期女性不规律阴道出血的一种现象，由于在女性进入更年期以后，卵巢功能逐渐减退，无法生成成熟卵泡，从而导致出血。临床表现为不规则或无周期的阴道流血。其临床治疗的原则和方法包括给予止血，调整月经或诱导闭经等，这其中，可能包括对患者施行刮宫甚至子宫切除等手术治疗，然而刮宫治疗虽然对止血有效，但极易导致子宫出血的反复发作，并最终可能将以子宫切除为代价。上述治疗将会由于对患者造成较大的创伤，从而严重影响到女性患者的生命质量，给患者带来较大负担，因此需要探索相对更适宜并且对患者更安全的治疗方案。米非司酮治疗更年期功能失调性子宫出血疗效较为显著，其能增加子宫内膜孕激素受体水平，从而产生较好疗效，而妇科止血灵片具有补肾敛阴、固冲止血的功效，其治疗更年期功能失调性子宫出血也具备较好的疗效，近年来两药在妇科阴道出血中的疗效较为确切[1-2]，预计两者联合将产生更佳的协同效果。本研究拟在较大样本量的基础上，对国内外已报道的妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血临床效果及安全性做以评价分析，为更年期功能性子宫的治疗提供参考依据。

1 纳入的文献与研究方法

1.1 研究对象及文献检索策略

应用检索词“Fuke Zhixue Ling Tablets”“Fuke Zhixue Ling”“Mifepristone”“Climacteric functional uterine bleeding”“妇科止血灵片”“米非司酮”“更年期功能性子宫出血”检索1989—2020年国内、外公开发表的关于妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血临床疗效的随机对照临床试验。下载原文并阅读全文，从文中提取数据资料并做统计分析。

1.2 文献的纳入标准

（1）纳入文献需采用随机对照法设计其临床研究方案；（2）纳入研究中的患者的诊断标准依据《妇产科学》中更年期功血的诊断标准；（3）组间数据资料具有可比性；（4）治疗组以妇科养荣胶囊口服同时联合炔诺酮为主要干预措施，治疗的疗程为14 d；（5）疗效标准参考中药新药临床研究指导原则中的相关标准。

1.3 文献的排除标准

（1）非RCT研究；（2）非治疗性临床研究；（3）动物实验和体外研究；（4）综述类文章；（5）临床诊疗经验总结；（6）临床个案报道。

1.4 文献评价方法

由2名研究人员对文献全文进行评估和数据提取，并采用Jadad评分法评价纳入文献的质量，出现分歧时由第三方裁决。

1.5 结局指标

主要包括疗效数据、完全止血时间、促卵泡生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平、用药安全风险（不良反应发生例数）。

1.6 统计学方法

应用Revman 5.1对整理的数据资料进行统计分析。计数资料用比数比（odds ratio，OR），计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）并计算95%可信区间（confidence intervals，CI）。异质性检验结果I2＜50%且P＞0.05时，采用固定效应模型分析。I2≥50%且P≤0.05时，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 入选文献及质量评价

基于上述数据库的检索，共得到22篇RCT研究文献，将5篇[1-5]符合纳入标准的文献下载原文并对其中的数据资料进行统计分析。采用Jadad 7分评分法评价文献质量，所得文献均属低质量文献。纳入研究中的患者均符合《妇产科学》中功能失调性子宫出血的诊断标准。同时研究中的患者排除以下情况：（1）入组前接受过激素类药物治疗；（2）患者合并重要脏器功能损害；（3）患者本身合并有其他可引起出血的疾病；（4）对于妇科止血灵或米非司酮过敏者；（5）凝血功能障碍患者。纳入试验对照组采用米非司酮10 mg，1次/d，1个月后，采用5 mg，1次/d，应用两个月；或采用12.5 mg，1次/d，共应用3个月。治疗组加用妇科止血灵片每日5片，3次/d。组间资料均衡并具有可比性。

2.2 妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血疗效比较的Meta分析结果

2.2.1 更年期功能性子宫出血疗效比较的Meta分析结果 纳入的这5项研究均报告了更年期功能性子宫出血疗效比较的计数结果，对其计数结果作Meta分析，其结果见图1。从图1中可见，纳入的这5项研究的异质性检验P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同质性，因此合并分析采用固定效应模型，5项研究的合并效应量OR为4.02（95%CI为2.09～7.73）。显著性检验Z=4.18，P＜0.000 1，故可认为妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血的临床疗效优于对照组。

图1 妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血疗效的Meta分析森林图

2.2.2 促黄体生成素比较的Meta分析结果 纳入的这5项研究报道了促黄体生成素水平计量数据比较，对此作Meta分析，结果见图2。这5项研究的异质性检验P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有异质性，因此合并分析采用随机效应模型，WMD的合并值为-1.90（95%CI为-2.35～-1.46）。显著性检验Z=8.36，P＜0.000 01，故可认为妇科止血灵片联合米非司酮治疗后促黄体生成素水平显著短于对照组。

图2 妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血促黄体生成素水平的Meta分析森林图

2.2.3 卵泡刺激素水平比较的Meta分析结果 纳入的这5项研究报道了卵泡刺激素水平计量数据比较，对此作Meta分析，结果见图3。5项研究的异质性检验P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有异质性，因此合并分析采用随机效应模型，WMD的合并值为-4.52（95%CI为-7.19～-1.85）。显著性检验Z=3.32，P=0.000 9，故可认为妇科止血灵片联合米非司酮治疗后卵泡刺激素水平显著低于对照组。

图3 妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血卵泡刺激素水平的Meta分析森林图

2.2.4 雌二醇水平比较的Meta分析结果 纳入的5篇研究中，有2项报道了患者雌二醇水平计量数据比较，对此作Meta分析，结果见图4。研究结果显示，这2项研究的异质性检验P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同质性，因此合并分析采用固定效应模型，结果显示，其WMD的合并值为-87.91（95%CI为-88.78～-87.03）。显著性检验Z=197.03，P＜0.000 01，故可认为妇科止血灵片联合米非司酮治疗后雌二醇水平显著低于对照组。

图4 妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血雌二醇水平的Meta分析森林图

2.2.5 孕酮水平比较的Meta分析结果 纳入的5项研究报道了孕酮水平计量数据比较，对此作Meta分析，结果见图5。结果显示，这5项研究的异质性检验P≤0.05，I2≥50%，提示研究具有异质性，因此合并分析采用随机效应模型，WMD的合并值为-3.97（95%CI为-5.17～-2.77）。显著性检验Z=6.47，P＜0.000 01，故可认为妇科止血灵片联合米非司酮治疗后孕酮水平显著低于对照组。

图5 妇科止血灵片联合米非司酮治疗更年期功能性子宫出血孕酮水平的Meta分析森林图

2.3 用药安全风险的Meta分析结果

纳入的5项研究中有4项报道了药品不良反应计量数据比较，对此作Meta分析，结果见图6。这4项研究的异质性检验P＞0.05，I2＜50%，提示研究具有同质性，因此合并分析采用固定效应模型，这4项研究的合并效应量OR为0.89（95%CI为0.46～1.73）。显著性检验Z=0.34，P=0.74＞0.05，故可认为妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血的用药安全风险与对照组无明显差异。

图6 妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血不良反应的Meta分析森林图

2.4 文献偏倚监测

该Meta比较分析的漏斗图结果见图7，由图7可见，该漏斗图的左右基本对称，且呈现漏斗形，提示妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血的文献数据存在发表偏倚的可能性不大。

图7 漏斗图

3 讨论

更年期功能性子宫出血是指围绝经期妇女神经内分泌调节功能失调造成子宫异常出血的症状[6-13]。米非司酮通过与孕激素竞争结合子宫内膜的孕激素受体，从而减少孕激素对子宫内膜的影响，促使促黄体生成素、卵泡刺激素、孕酮等激素水平下降，可用于更年期功能性子宫出血及围绝经期异常子宫出血[14-16]。但其单独应用于更年期功能性子宫出血疗效欠佳。祖国医学认为，更年期功能性子宫出血是由于气虚血亏以及气不摄血而导致的血液瘀滞或（和）外流[17]，补气止血为主要的治疗原则。妇科止血灵片组方包括熟地黄、五味子、杜仲（炭）、续断、白芍、山药、牡蛎、海螵蛸、地榆、蒲黄（炭）、槲寄生11味中药，其功效为补肾敛阴、固冲止血，且能通过对凝血机制的影响，减少经量并同时缩短月经期，其对腔镜内膜息肉刮除术后阴道流血[18]及防治药物流产后阴道流血疗效确切[19]。Meta分析的结果显示，其应用于更年期功能性子宫出血疗效确切，其在促使促黄体生成素、卵泡刺激素、孕酮、雌二醇等激素水平下降方面明显优于对照组，该联合治疗方案治疗更年期功能性子宫出血的疗效较好。

研究结果同时显示，纳入的研究中，治疗组及对照组均出现了胃部不适等消化系统不良反应，以及头晕等神经系统不良反应，此外，还包括皮疹和感染等不良反应，数据结果显示，联合治疗组不良反应发生率相对更低，但其相比对照组差异无统计学意义。但妇科止血灵片及米非司酮的说明书中均未明确提及胃部不适、皮疹及感染的不良反应，因此在联合治疗过程中，仍需加强用药安全风险的监测。