口服营养补充剂对乳腺癌术后化疗患者肠黏膜屏障功能及营养情况的影响*

薛 姣，代建波，高海燕，杨方亮，吕国君△

(1.南京医科大学附属常州第二人民医院普通外科，江苏 常州 213000； 2.苏州大学附属常州市第四人民医院乳腺外科，江苏 常州 213000)

乳腺癌在全世界成年女性癌症发病率中排名首位。2020年Cancer Statistics全球肿瘤数据显示，全球每年有2 621 419 例新发乳腺癌患者，占新发肿瘤患者总数的11.7%[1]。在我国，乳腺癌发病率也呈逐年上升趋势，在一线大城市中，乳腺癌在女性恶性肿瘤发病率中位于首位[2]。

乳腺癌综合治疗中辅助化疗已成为不可或缺的重要治疗手段。有研究表明，术后辅助化疗可使乳腺癌患者长期生存率得到明显改善[3-4]。环磷酰胺联合表阿霉素贯序方案(EC-T)是最常见的基础化疗方案[5]。根据以往的临床经验，肿瘤化疗药物容易引起患者的肠道黏膜屏障受损，通常表现为腹泻、营养不良等，尽管并不影响患者的化疗效果，却降低了化疗耐受度及生活质量，易导致化疗方案失败。肿瘤术后患者使用口服肠内营养能有效改善其营养状况，近年来，大量研究表明，肠内营养是保护肠黏膜屏障功能的最有效的方法之一[6-9]。肿瘤术后患者使用口服肠内营养获益有广泛的研究基础，而对1个EC-T化疗周期的肠黏膜屏障功能的变化状态及EC-T化疗方案对肠黏膜屏障功能的长期影响尚未见相关文献报道。本研究着重探究了乳腺癌术后接受EC-T方案化疗患者在首个EC-T治疗周期中肠黏膜屏障功能及营养状态的变化。此外，本研究引入口服营养补充剂(ONS)的方案，探讨了患者在接受ONS后对肠黏膜屏障功能、营养状态变化的影响，旨在为乳腺癌化疗患者耐受度和生活质量改善提供潜在的营养支持方案。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取2019年12月至2020年12月南京医科大学附属常州第二人民医院收治的乳腺癌根治术后单侧乳腺癌患者80例，患者均已达到化疗指征并同意EC-T化疗。按照接受度分为研究组和对照组，每组40例。2组患者年龄、体重指数(BMI)、TNM肿瘤分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究获医学伦理委员会批准(〔2018〕KY023-01)。

表1 2组患者一般资料比较

1.1.2纳入标准 (1)年龄18～65岁；(2)符合2018年国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会TNM肿瘤分期标准[10]，属于Ⅱ～Ⅲ期；(3)化疗前采用整体营养状况评估量表(PG-SGA)评估为营养良好；(4)对本研究治疗及营养方案知情并签字同意参与。

1.1.3排除标准 (1)患有低蛋白血症、佝偻病等营养发育不良疾病；(2)患有肠道慢性炎症及其他肠功能异常的疾病；(3)肝、肾功能障碍；(4)患有免疫系统、血液系统疾病；(5)对化疗方案严重不耐受；(6)因非医学原因中断化疗者。

1.1.4剔除标准 (1)出现明显的肠内营养禁忌证，如恶心、呕吐、消化道梗阻、消化道出血等；(2)肿瘤病情恶化或生命体征不稳等；(3)患者因吞咽问题或营养制剂口感不适等导致肠内营养摄入显著下降(超过50%)；(4)自愿退出本研究者。

1.2方法

1.2.1治疗方法

1.2.1.1化疗方案 2组患者均接受EC-T治疗，给予表阿霉素(瀚晖制药有限公司，批准文号：国药准字 H19990280，规格：10 mg) 80 mg/m2，于疗程第1天静脉滴注[11]，环磷酰胺(南通精华制药有限公司，批准文号：国药准字 H32020796，规格：50 mg)500 mg/m2，于疗程第1天静脉滴注。

1.2.1.2肠内营养方案 研究组患者首个疗程开始当天至第3天接受肠内营养方案；对照组患者首个疗程开始当天至第3天接受常规饮食指导。肠内营养剂为康全甘(TP-MCT，纽迪希亚，国药准字 H200700001，规格：500 mL)，主要成分为水、麦芽糊精、乳清蛋白水解物、植物油、维生素、矿物质和微量元素[12-13]。研究组给予饮食指导，并从化疗当天和化疗第2天口服康全甘，每天摄入的热卡为2 000 kcal(1 kcal=4.184 kJ)，连用3 d。对照组给予饮食指导，营养医师根据科学营养成分配比和热卡计算等方法设计三餐进食方案，每天摄入的热卡为2 000 kcal，化疗期间不给予任何ONS。2组患者均控制每天最低摄入热卡为2 000 kcal。

1.2.2观察指标 2组患者均以首个疗程EC-T作为观察阶段。

1.2.2.1肠黏膜屏障功能 (1)尿乳果糖/甘露醇(L/M)：患者化疗前1 d和首个疗程结束后首日晨起首次排尿，按医嘱口服乳果糖 10 g和甘露醇5 g，30 min后适量饮水，在2 h后进食,约6 h后由患者自行收集尿液，取适量样本冻存于-80 ℃或直接采用高效液相色谱法测定L/M。(2)血清二胺氧化酶(DAO)：化疗前1 d和首个疗程结束后第2天采集晨起空腹外周静脉血，离心分离血清后冻存于-80 ℃或直接采用分光光度法测定DAO[14]。

1.2.2.2营养情况 (1)营养评估：接受化疗前1 d和首个疗程结束后首日采用PG-SGA进行营养评估，0～1分为营养良好，2～3分为高风险营养不良，4～8分为中度营养不良，≥9分为重度营养不良。PG-SGA评分越高表示营养状况越差，需进行营养干预[15]。(2)BMI评估：接受化疗前1 d及首个疗程结束后首日进行BMI评估。(3)血清清蛋白：接受化疗前1 d及首个疗程结束后首日采血进行血清清蛋白检测，正常值范围为35～50 g/L。

1.2.2.3化疗不良反应 将腹泻、恶心/呕吐、骨髓抑制、肝肾功能损伤作为化疗不良反应评估标准：(1)腹泻，排便频次大于每天2次、大便不成形等；(2)恶心/呕吐，出现恶心伴食欲减退或呕吐胃内容物，频次大于或等于每天1次；(3)骨髓抑制，化疗后白细胞、红细胞、血小板计数3系中1项或1项以上指标下降；(4)肝肾功能损伤，化疗后肝功能(谷丙转氨酶和谷草转氨酶)、肾功能(血肌酐和尿素氮)1项或1项指标明显升高。2组患者化疗前均无腹泻、恶心/呕吐、骨髓抑制及肝肾功能损伤。

2 结 果

2.12组患者治疗前后肠黏膜屏障功能比较 2组患者化疗前血清DAO、尿L/M水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；2组患者经首个疗程化疗后血清DAO、尿L/M水平均较治疗前升高，且研究组患者治疗后血清DAO、尿L/M水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后肠黏膜屏障功能比较

2.22组患者治疗前后营养情况比较 2组患者化疗前BMI[(21.57±1.39)kg/m2]和血清清蛋白水平[(22.08±1.88)g/L]均未低于正常值，PG-SGA评分小于2分，均评价为营养良好。2组患者治疗后BMI[(22.19±1.89)kg/m2]和血清清蛋白水平[(22.38±2.18)g/L]与化疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；PG-SGA评分均出现一定程度的上升，且研究组患者PG-SGA评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组患者中绝大部分患者营养状况均良好，研究组患者中出现中度营养不良1例，对照组患者中出现中度营养不良2例。2组患者中均未出现重度营养不良者。见表3、图1。

表3 2组患者治疗前后PG-SGA比较

A.2组患者化疗前1 d和首个疗程结束后首日BMI比较；B.2组患者化疗前1 d和首个疗程结束后首日血清清蛋白水平比较。

2.32组患者化疗不良反应发生情况比较 2组患者化疗后均出现一定程度不良反应，研究组患者腹泻发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者恶心/呕吐、骨髓移植、肝肾功能损害不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者化疗不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

目前，全球范围内的乳腺癌治疗仍以手术切除为主，放化疗和免疫疗法为辅，而近20年来新辅助治疗的出现和推广使患者广泛获益[16]。1998年有学者研究了含蒽环类药物的新辅助化疗方案，并提出了剂量密度疗法可最大限度地抑制肿瘤生长[17]。其中EC-T方案的疗效和安全性已被研究揭示，是美国国立综合癌症网络指南推荐的乳腺癌辅助治疗的标准治疗方案。

化疗药物主要作用于细胞的生长过程，所以，不仅能杀伤肿瘤细胞，对正常组织器官也有不同程度的毒性作用，其中肠黏膜损伤正是抗癌药物不良反应之一[18]。人体肠黏膜兼具消化、吸收和屏障功能，且存在不可忽视的分泌功能[19-20]。当外源性刺激或自身免疫异常导致肠黏膜损伤和肠功能发生障碍时，人体消化、吸收明显减弱且存在毒素入血引发全身症状的风险。此外，长期慢性肠黏膜损伤和持续刺激的发生，最终显著提升了肿瘤发生的风险[18]。因此，近年来，肠黏膜和肠道微生物代谢等话题成为研究热点之一。

肠内营养起初是临床营养支持的一种方式，在临床实践中拥有悠久的历史。近年来，肠内营养在保护肠黏膜屏障功能方面的价值不断被揭示。作为复合型营养补充剂，肠内营养制剂通常含有科学配比的复合成分，包括水、蛋白、脂质、维生素、矿物质、微量元素等，保证了人体营养的需求。此外，肠内营养成分易吸收，能快速吸收入血，有效增加内脏血流量，为肠黏膜屏障功能的修复提供了营养支持，同时，肠内营养能提升肠道淋巴系统活性，帮助维持肠道固有菌群的稳态，有效改善和维持肠道微环境。有学者认为，即使低剂量肠内营养对保护肠黏膜功能也是十分有益的[21-22]。肠黏膜屏障功能的评测方法不断在发展，其中尿L/M和血清DAO是目前最常被使用的经典方法。尿液中L水平可反映肠道黏膜紧密连接的完整情况。DAO是一种细胞内酶，主要存在于肠道黏膜上皮中，在肠黏膜受到刺激时会释放入血。因此，肠道屏障受损时尿L/M和血清DAO均出现早期变化，可作为肠道屏障健康度的判断标准[23-24]。

本研究为一项前瞻性研究，仅选择单侧乳腺癌女性患者入组，排除了多发肿瘤和性别差异等对研究结果产生的偏倚。2组患者年龄、营养情况、BMI、临床分期等一般资料基本保持一致，差异均无统计学意义(P>0.05)。结果显示，ONS能有效控制腹泻的发生，而患者尿L/M和血清DAO进行检测结果也支持了这一点。对营养情况而言，虽然总体评估未出现明显差异，但研究组患者PG-SGA评分明显低于对照组，表明化疗后ONS对患者营养情况的改善相比普通饮食存在一定优势。2组患者除腹泻外的化疗不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

当然，本研究也存在一定的局限性：(1)近年来，有研究质疑了尿L/M和血清DAO等经典方法的可靠性，认为其虽具有完善的理论基础，但其是间接检测法且检测结果易受到扰动，推荐使用透射电镜、免疫细胞检测、肠道菌群检测等更加直观的方法[25]。本研究因条件受限，仍采用经典方法评估患者肠黏膜屏障功能。(2)本研究为小型临床研究，样本量较为有限且时间较短。

综上所述，本研究揭示了ONS对乳腺癌术后化疗患者肠黏膜屏障功能的保护作用。尽管其对患者的营养状况和术后其他不良反应发生情况并未出现根本性的改善，但基于肠道功能对于患者化疗耐受和营养状态的综合考虑，本研究仍推荐乳腺癌术后接受EC-T化疗患者常规使用ONS。