甲状腺药物PTU与MMI对Graves甲亢患者骨密度及骨生化的影响

李 双

天津市滨海新区大港医院内分泌科 300270

甲亢是内分泌科常见疾病，是因甲状腺合成并释放大量的甲状腺激素，导致机体代谢亢进，促进交感神经兴奋，使患者出现心悸、出汗、体质量减少、大便次数增加等症状[1]。其中Graves甲亢是甲亢主要类型，约占85%，表现为甲状腺对称性弥漫性毒性肿大、高代谢性症状等，病情严重者甚至会危害生命安全[2]。抗甲状腺药物是治疗Graves甲亢的主要方法，而且患者耐受性好。但因患者体内甲状腺激素水平不断升高，会促进骨形成及骨代谢，导致骨吸收过度、骨密度降低等，影响患者骨生化功能[3]。因此在选择抗甲状腺药物时，需要考虑该药的安全性及有效性，减少对骨结构影响，提高患者治疗效果。故为了合理选择抗甲状腺药物，笔者设计该项试验，比较丙硫氧嘧啶(PTU)与甲巯咪唑(MMI)的治疗效果以及对骨密度等的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取天津医科大学总医院内分泌科在2019年12月—2021年1月收治的80例Graves甲亢患者，按随机双盲法分为PTU组和MMI组，各40例。PTU组中男10例，女30例；年龄18～72(39.89±3.51)岁；症状持续时间1～6(3.48±0.51)个月。MMI组中男12例，女28例；年龄18～72(40.15±3.48)岁；症状持续时间1～6(3.52±0.52)个月。两组基线资料有同质性(P>0.05)，可对比。纳入标准：(1)入组患者符合文献指南对Graves甲亢的判定标准[4]；(2)未经放射性碘、手术及抗甲状腺药物治疗；(3)无多脏器功能衰竭；(4)对研究知情，并签署同意书。排除标准：(1)患有其他甲状腺疾病、免疫性疾病；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)患有急慢性感染、凝血机制障碍及血液疾病者；(4)近期接受免疫调节剂治疗；(5)恶性肿瘤者。

1.2 方法 两组患者治疗期间均控制饮食，减少刺激性食物摄入，随时补充钙剂、维生素，常规感染预防。PTU组服用PTU(精华制药，国药准字H32020795)100mg，3次/d，连续服用30d，随后减少服用次数为2次/d，连续服用15d后再次减少剂量为50mg/次，3次/d，连续服用45d。MMI组患者服用MMI(北京太洋药业，国药准字H11020885)10mg，3次/d，连续30d，随后减少服用次数为2次/d，连续15d后更改服用剂量为15mg/次，1次/d，连续45d。

1.3 观察指标 (1)比较两组甲状腺激素水平，在治疗前、治疗90d后采集空腹静脉血3ml，采用免疫放射法血清促甲状腺素(TSH)、游离三点甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)，三者正常范围分别为0.3～5.0mIU/ml、3.19～9.15pmol/L、9.11～25.47pmol/L；(2)骨生化：在治疗前、治疗90d后采集空腹静脉血3ml，电化学发光法检测骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(ALP)及β胶原蛋白(β-CTX)；(3)骨密度：治疗前、治疗90d后采用DPX-Bravo双能X检测仪(美国GE)检测患者髋骨、桡骨、腰椎L1～4骨密度值，以骨矿盐密度面积(g/cm2)表示；(4)观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组甲状腺激素水平比较 治疗前两组TSH、FT3、FT4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗90d后两组TSH较治疗前增加，FT3、FT4较治疗前降低，且与PTU组比较，MMI组改善更为明显(P<0.05)，见表1。

表1 两组甲状腺激素水平比较

2.2 两组骨生化指标比较 治疗前两组骨生化指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗90d后两组BGP、ALP、β-CTX水平较治疗前降低，且MMI组低于PTU组(P<0.05)，见表2。

表2 两组骨生化指标比较

2.3 两组骨密度比较 治疗前两组腰椎L1～4、髋部、桡骨部位骨密度值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗90d后两组腰椎L1～4、髋部、桡骨部位骨密度值较治疗前增加，且MMI组增加幅度大于PTU组(P<0.05)，见表3。

表3 两组骨密度值比较

2.4 两组不良反应比较 MMI组有瘙痒3例，皮疹1例，白细胞减少1例，甲减5例，占25.0%；PTU组有瘙痒2例，皮疹1例，白细胞减少1例，甲减8例，占30.0%；组间比较差异无统计学意义(χ2=0.063，P=0.802)。

3 讨论

Graves甲亢是以甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼等为主要表现，其发病机制尚未明确，多是因遗传易感因素及精神刺激、感染等外界因素共同导致[5]。目前临床常选用手术、放射性碘及抗甲状腺药物治疗Graves甲亢，前两者主要是针对病情严重者，且操作创伤大。因此抗甲状腺药物依然是治疗Graves甲亢的主要方法。当前抗甲状腺药物以PTU、MMI为主，两者基本作用机理相同，PTU通过对甲状腺细胞内过氧化酶系统进行抑制，阻断甲状腺素合成途径，以此起到抗甲状腺素的作用，并能阻断T4转为T3的途径，进一步改善甲状腺功能[6]。MMI通过对甲状腺细胞内过氧化酶系统的抑制，阻断甲状腺内碘化物氧化与络氨酸偶联，抑制T3、T4合成途径，以此降低甲状腺激素水平[7]。本文中，治疗90d后MMI组TSH高于PTU组，FT3、FT4含量低于PTU组(P<0.05)，提示与PTU比较，采用MMI治疗，抗甲亢效果更为显著。通常患者在口服MMI后，胃肠道吸收迅速，吸收率在70%～80%，起效快，代谢慢，半衰期在6～13h，30mg药物剂量可维持24h以上的药效[8]；PTU的血浆半衰期在2h左右，其中有60%药物成分是经肝内代谢，100mg药物剂量作用时间在2～3h[9]，因此MMI药物作用优于PTU；同时患者体内血清脂质过氧化性增强，血浆硫基与硫基裂解物水平降低，细胞内抗氧化酶活性增强，而采用MMI可纠正细胞外自由基清除系统不足，提高抗甲亢效果。

Graves甲亢患者甲状腺激素分泌量增加，在甲状腺素持续作用下会促进破骨细胞骨吸收，使骨破坏速度高于骨重建速度，以此导致骨矿物质丢失、骨密度降低，诱发骨质疏松症[10]。本文中，治疗90d后MMI组BGP、ALP、β-CTX水平低于PTU组，腰椎L1～4、髋部、桡骨部位骨密度值高于PTU组(P<0.05)，提示MMI组对骨生化、骨密度改善效果更优。其中BGP、ALP是反映机体成骨细胞活性的主要指标，β-CTX属于Ⅰ型胶原C肽主要成分，是评估破骨活性及破骨吸收的关键性指标。由于Graves甲亢患者普遍存在破骨细胞活性升高、骨代谢紊乱情况，腰椎L1～4、桡骨等部位骨密度值降低等及此时采用抗甲状腺药物降低高水平的甲状腺素，阻断对破骨细胞的影响，促进骨重建。而与PTU比较，MMI用药后能显著降低甲状腺素含量，降低骨转换速度，增加骨矿物质的合成量，以此改善机体骨质，减轻高骨转换症状。而且在用药安全性方面，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，故表明抗甲状腺药物的应用安全性好。

综上所述，与丙硫氧嘧啶比较，甲巯咪唑治疗Graves甲亢患者效果更佳，可改善骨密度与骨生化状态，且无明显不良反应，可临床推广应用。