卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌引发多脏器不良反应1例

侯茂林 陈文明 于清清 崔红霞 张秋杰

摘要：近年来食管癌的免疫治疗取得了良好的效果，能显著改善患者的总生存期。但免疫治疗的相关不良反应也逐渐出现，可涉及多个系统、多个脏器，可同时出现，也可以相继发生。现将济宁市第一人民医院1例卡瑞利珠单抗治疗食管癌相继引起多系统不良反应的患者报告如下。

关键词：卡瑞利珠单抗;食管恶性肿瘤;免疫治疗相关不良反应;多脏器不良反应

【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）05--01

女性患者，70岁，因“进食后梗阻感2月”于2014年8月10日就诊于我院，2014年8月12日胃镜检查镜下见食管距门齿20cm以下左侧壁不规则增生，表面粘膜溃疡，累及管壁3/4，致管腔狭窄，继续进镜受阻，活检5枚，质脆出血多。镜下诊断：食管癌。病理示（食管）鳞状细胞癌。诊断为胸上段食管鳞癌并双锁骨上、纵隔淋巴结转移。随后于2014-08-14至2014-11-26行TP方案化疗5周期，同步2014-09-29至2014-11-10行双锁上及纵隔区调强放疗，DT60Gy/30f，治疗后疗效评价CR。

2020-07患者出现腹痛、恶心呕吐、纳差于2020-09-25就诊于我院，2020-09-30颈胸全腹部强化CT示食管下段-胃小弯侧壁增厚，小网膜囊区淋巴结转移（最大截面12.5×9.4cm），侵及肝实质、胃壁、胰腺受侵，腹部部分血管受包绕;诊断为食管癌放化疗后复发，腹腔转移，于2020-10-04给予卡瑞利珠单抗200mg免疫治疗，首次免疫治療后患者腹痛缓解，恶心呕吐消失，进食好转，但出现全身散在皮疹2级，考虑免疫相关性皮疹，予以拘地氯雷他定8.8mg qm，左西替利嗪片5mg qn，并赛肤润外涂治疗。2020-10-23给予第2周期卡瑞利珠单抗200mg免疫治疗。第2周期治疗后于2020-11-03出现高热，最高体温39.5℃，并咳嗽、咳痰，2020-11-05急诊入院，完善胸部CT示右肺大片实变影，炎性病变可能。结合患者症状、体征、影像学改变及卡瑞利珠单抗用药史考虑为免疫相关性肺炎，右肺感染予以左氧氟沙星0.5g qd抗炎治疗2周后好转，因患者血糖异常升高未应用糖皮质激素。2020-11-30复查CT评效达PR。考虑到治疗的风险与获益，免疫治疗未再继续进行。

患者2021-04出现乏力明显，入院后复查血常规示血红蛋白58g/L，重度贫血，无出血倾向，考虑肿瘤消耗所致，予以输血治疗后贫血恢复。2021-04-23复查CT示病情进展（小网膜囊区软组织病灶最大截面5.1×5.0cm），考虑既往卡瑞利珠单抗免疫治疗2次后疗效达PR，但出现皮疹、肺部感染2级，均控制良好，遂重启免疫治疗，2021-04-24、2021-05-14、2021-06-03再次行卡瑞利珠单抗200mg免疫治疗3周期，3周期后疗效评价达PR，但出现头皮、耳后、颈部、腰部等多处皮肤毛细血管增生症，触碰出血，给予削切治疗后好转。同时出现免疫相关性甲状腺功能减退，予以口服优甲乐25ug qd替代治疗，未再继续应用免疫治疗。目前患者门诊随访中，生活质量良好。

讨论：食管癌尤其是食管鳞状细胞癌为我国常见的恶性肿瘤，晚期食管癌的传统治疗模式为以化疗为主，但总体疗效有限。近年来，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPi）在各肿瘤中的应用，食管癌的免疫治疗也取得了突破性的进展。随着免疫治疗的逐渐应用，其相关的毒副反应相继出现，称之为免疫相关不良反应（immune-related adverse events ， irAEs）[1]，目前已逐渐被认知并出版了相关专家共识及诊疗指南。免疫检查点抑制剂相关毒性可涉及到全身多个器官，包括心血管、皮肤、内分泌系统、胃肠道、骨骼肌肉、呼吸系统等[2]。

卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂，目前已获批用于多种实体瘤的治疗。该患者在应用卡瑞利珠单抗治疗期间相继出现皮疹、免疫相关性肺炎、皮肤毛细血管增生症、免疫相关性甲状腺功能减退症等四种免疫相关不良反应，经治疗后均转归良好，且患者疗效显著。

根据美国国家癌症研究所制定的不良事件通用术语标准（common terminology  criteria for adverse events CTCAE）[3]，将毒性分为5个级别，如下表。其中该患者第1周期治疗后出现皮疹伴瘙痒分级G2，予以口服抗组胺药物及外用润肤剂治疗后好转。据文献报道，PD-1抑制剂相关皮疹发生率约为34%，主要局限于躯干和四肢，可合并瘙痒[4]。皮肤不良反应可通过临床表现做出诊断，如出现皮疹常提示免疫治疗疗效较好[5]。第2周期治疗后出现右肺感染，根据免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitors pneumonia，CIP）诊断标准，患者有卡瑞利珠单抗用药史，新出现肺部斑片实变影，已排除普通肺部感染、肿瘤进展等引起的间质性肺疾病及肺水肿等，该患者免疫检查点抑制剂相关肺炎诊断成立[6]。该患者既往曾行食管癌放疗，有正常肺野放疗史，这有可能为CIP发生的高危因素。间接提示我们曾经有肺部放疗史的患者行免疫治疗时需密切关注有无CIP的发生。患者重启免疫治疗后出现皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation， RCCEP），根据卡瑞利珠单抗的说明书，皮肤毛细血管增生症为其独特的不良反应，发生率高达77%[7]。该患者因多发RCCEP，且多个位于接触部位（头皮、耳后、腰部等），易于触碰出血，遂给予削切治疗后好转[8]。

另外该患者治疗期间还涉及到免疫治疗的重启，重启ICI治疗对晚期肿瘤患者而言，风险与挑战并存[9，10]。根据NCCN指南免疫治疗再挑战的原则[11]，对于免疫相关性肺炎，2级肺炎若缓解至≤1级且患者停用类固醇，可恢复免疫治疗。该患者重启免疫治疗后疗效再次达PR。这可能提示免疫治疗一旦起效，疗效显著，再挑战免疫治疗仍很有可能再次获益。

免疫检查点抑制剂治疗过程中可能会并发多种不良反应，哪些不良反应与疗效相关仍值得我们进一步研究总结。重启免疫治疗后未必会出现既往曾经发生过的毒副反应，也有可能会发生其他不同的不良反应，如何能够预测irAEs的发生以便在后续治疗中能够有所预防，这也是需要我们探讨的问题。

参考文献：

[1]Teufel A，Zhan T， Hartal N，et al. Management of immune related adverse events induced by  immune checkpoint inhibition[J].Cancer Lett.2019，456（8）：80-87.

[2]Manuel Ramos-Casals ， Julie R Brahmer， Margaret K Callahan ，et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors[J].Nat Rev Dis Primers. 2020 ，6（1）：38.

[3]Miller TP，Fisher BT，Getz KD，et al. Unintended consequences of evolution of the common terminology  criteria for adverse events[J]. Pediatr Blood Cancer，2019，66（7）：e27747.

[4]BelumVR， BenhuriB， PostowMA， et al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor[J]. Eur J Cancer， 2016， 60（6）： 12-25.

[5]Freeman-KellerM， KimY， CroninH， et al. Nivolumab in resected and unresectable metastatic melanoma： characteristics of immune-related adverse events and association with outcomes[J]. Clin Cancer Res， 2016， 22（4）： 886-894.

[6]中華医学会呼吸病学分会肺癌学组。免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识。中华结核和呼吸杂志，2019，42（11）：820-825.

[7]王锋，秦叔逵，方维佳，等.抗PD-1单抗SHR-1210治疗原发性肝癌引发皮肤毛细血管增生症的临床病理报告[J].中国肿瘤学杂志，2017，22（12）： 1066-1072.

[8]中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会，中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识[M].临床肿瘤学杂志，2020，25（9）： 840-848.

[9]Dizman N， Bergerot P， Bergerot C， et al.Exceptional Response to Nivolumab Rechallenge in Metastatic Renal Cell Carcinoma with Parallel Changes in Genomic Profile[J].Eur Urol 2018，73，（2），308-310.

[10]Gide T.N.， Wilmott J.S， Scolyer R.A，et al.Primary and Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Melanoma[J].Clin Cancer Res 2018，24，（6）：1260-1270.

[11]NCCN Management of Immunotherapy-Related Toxicities.2021.V2：25-26.

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