高效孕激素联合化疗治疗子宫内膜癌的疗效及对患者血清肿瘤标志物和炎性因子的影响

陈清香

莆田学院附属医院产科，福建莆田 351100

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是起源于子宫内膜上皮的妇科常见恶性肿瘤，占妇科恶性肿瘤发病的20%～30%，好发于激素水平改变时期[1-2]。 因检查、诊断技术的进步，患者机体、环境等的影响，EC 发病率有逐年增加倾向，妇科恶性肿瘤致死率仅次于宫颈癌和卵巢癌。 临床研究中尚无法完全阐明其发病机制， 治疗以手术切除为主， 术后结合放化疗、内分泌治疗等[3]。 对需要保留生育能力的患者采用保守治疗。 研究指出，EC 的发病与体内雌激素变化有一定关系，孕激素和雌激素在机体内发生拮抗，可抑制肿瘤血管新生，从而控制病情进展[4-5]。 高效孕激素治疗属于内分泌治疗， 采用人工合成的纯孕激素辅助治疗EC，对激素依赖型EC 有显著疗效[6]。 该研究将2018 年8 月—2021 年3 月该院妇科收治的醋酸甲羟孕酮用于辅助化疗80 例EC 患者作为研究对象，并与单纯化疗治疗患者进行比较，以期为临床治疗提供新途径。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院妇科收入治疗的80 例EC 患者进行分组研究， 按随机奇偶原则划分组别， 对照组40 例单进行化疗治疗， 研究组40 例在化疗基础上联合高效孕激素治疗。 对照组年龄23～75 岁， 平均（40.29±10.55）岁；病程6 个月～3 年，平均（1.69±0.77）年；腺癌32 例、其他类型8 例。研究组年龄25～72 岁，平均（40.38±10.62）岁；病程3 个月～3 年，平均（1.72±0.81）年；腺癌35 例、其他类型5 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 选取标准

①符合《子宫内膜癌诊断与治疗指南(第四版)》[7]中对EC 的诊断标准， 结合病理组织检查确诊为EC； ②均为EC 首诊患者， 未行任何治疗； ③年龄18～75 周岁；④无精神、认知异常，可配合完成治疗；⑤排除合并严重基础疾病、其他恶性肿瘤、非首次确诊EC、肝肾功能不全、近1 个月内使用过激素治疗、精神异常、认知障碍等患者。

1.3 方法

对照组：手术后仅采用单纯化疗治疗，方案为氟尿嘧啶 （国药准字H11020223）+顺铂 （国药准字H37021362），第1 天治疗静脉滴注20 mg/m2顺铂+500 mL 生理盐水，滴注2 h；同时加氟尿嘧啶750 mg/m2+20 mL 生理盐水静滴6～8 h，1 次/d，持续4 d；4 周为1 个疗程，共治疗3 个疗程。 研究组：在对照组治疗基础上，口服醋酸甲羟孕酮（国药准字H20003844）治疗，1 片/次，1 次/d。 1 周为1 个疗程，共治疗3 个疗程。

1.4 观察指标

①疗效标准：按照实体瘤疗效标准评估[8]，疗程结束后病灶不存在且持续时间超过1 个月， 无新发病灶为完全缓解（CR）；病灶测得最长直径与其垂直径相乘， 所得数值降低在50%及以上为部分缓解（PR）；病灶测得最长直径与其垂直径相乘，所得数值降低在25%以上，或数值增加未超过25%，或无变化为病情稳定（SD）；病灶测得最长直径与其垂直径相乘， 所得数值增加在25%及以上或有新发病灶为疾病进展（PD）；总缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100.00%，临床获益率为总缓解率与SD 率总和。 ②分别在治疗前和3 个疗程结束后， 在晨间于肘静脉抽取空腹血样5 mL，经3 000 r/min 离心，离心半径为10 cm，持续离心10 min 后取标本上层清液待查。通过酶联免疫吸附法检测人附睾蛋白4（HE4）以及基质金属蛋白-9（MMP-9）水平，采用电化学发光法检测糖类抗原125（CA125）水平，操作均按照仪器及试剂盒说明书完成。 ③采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清标本中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）以及C 反应蛋白（CRP）水平。

1.5 统计方法

采用SPSS 25.0 统计学软件分析数据。 符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较以t检验；计数资料以频数及百分比表示，组间差异比较以χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗情况比较

研究组治疗总缓解率77.50%， 临床获益率92.50%；对照组治疗总缓解率52.50%，临床获益率75.00%，对比差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

2.2 两组患者肿瘤标志物水平比较

治疗前，研究组HE4、MMP-9、CA125 水平与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组各项指标水平均明显下调， 且研究组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s）Table 2 Comparison of tumor markers between the two groups (±s)

表2 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s）Table 2 Comparison of tumor markers between the two groups (±s)

组别 时间 HE4（pmol/L） MMP-9（ng/mL） CA125（U/mL）研究组（n=40）对照组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后t/P 值对照组（治疗前后）t/P 值研究组（治疗前后）t/P 值组间（治疗后）76.49±13.55 30.16±5.82 76.74±13.82 45.29±4.67 13.635/＜0.001 19.870/＜0.001 12.824/＜0.001 8.37±2.16 2.63±0.75 8.55±2.49 3.79±0.81 11.497/＜0.001 15.877/＜0.001 6.646/＜0.001 62.40±12.73 31.06±6.52 61.99±12.80 43.27±7.09 8.091/＜0.001 13.859/＜0.001 8.017/＜0.001

2.3 两组患者炎性因子水平比较

治疗前，研究组TNF-α、IL-6、CRP 水平与对照组对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组各项指标水平均明显下降， 且研究组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患者炎性因子水平比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups (±s)

表3 两组患者炎性因子水平比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups (±s)

组别 时间 TNF-α（ug/L） IL-6（ng/L） CRP（mg/L）研究组（n=40）对照组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后t/P 值对照组（治疗前后）t/P 值研究组（治疗前后）t/P 值组间（治疗后）90.55±11.37 48.24±7.26 90.73±11.59 59.17±7.33 14.555/＜0.001 19.836/＜0.001 6.701/＜0.001 113.57±38.25 40.36±12.40 112.97±39.06 71.55±13.42 6.343/＜0.001 11.515/＜0.001 10.796/＜0.001 11.36±3.05 5.02±1.64 11.27±3.12 7.34±1.88 6.824/＜0.001 11.579/＜0.001 5.881/＜0.001

3 讨论

EC 的发病无典型症状，病情加重后绝经女性主要为阴道不规则出血、阴道排液，育龄期女性多表现为经期延长、月经不调、经量增加、下腹疼痛等[9-10]。临床主要通过刮宫进行病理诊断，属于有创操作，且可能导致癌细胞扩散。加之部分患者抗拒刮宫诊断，无法在发病早期确诊，耽误治疗。 EC 好发于40～55岁女性，近年有年轻化发病趋势，临床目前尚无法明确发病因素[11]。 性激素在女性机体中主要通过对子宫、卵巢等器官产生作用，以调节机体内分泌，雌激素水平的改变可能会诱发EC，但具体病理机制仍需深入研究， 大部分学者认为高雌激素水平是EC 发病的主要因素[12-13]。 临床针对EC 的治疗以手术为主， 但手术切除病灶后， 无法保证彻底清除肿瘤细胞，术后需结合放化疗以清除肿瘤细胞，降低复发风险。

研究已证实，炎症与肿瘤的发病关系密切。炎性因子水平升高可促进肿瘤细胞增殖和转移， 肿瘤病灶新生血管也与炎性因子水平相关[14]。 CRP 是急性时相反应蛋白， 有研究指出其水平变化可用于评估肿瘤预后[15]。 而TNF-α、IL-6 是促炎因子，生物活性多样化，不仅参与炎症的发生，也与细胞增殖、免疫应答等相关。王淼等[16]学者对EC 患者预后影响因素进行分析研究发现，TNF-α、IL-6、CRP、 人干扰素-γ、体质指数、胰岛素抵抗指数为EC 患者预后的独立影响因素。该研究结果中，研究组临床治疗效果卓越， 显著优于对照组， 且3 个疗程后TNF-α、IL-6、CRP 水平低于对照组（P＜0.05），提示高效孕激素联合化疗治疗EC 可获得更大临床效益， 可降低炎性因子水平，促进炎症吸收。 与上述研究有相同之处。CRP 是人体先天性免疫应答组成部分， 当机体受癌细胞侵袭时，引起非特异性炎症反应发生，从而促进炎性因子和反应蛋白释放。TNF-α、IL-6 等的释放可刺激肝脏细胞， 促进CRP 分泌，CRP 水平升高后会导致DNA 损害，促进血管新生、细胞增殖或凋亡，进而对肿瘤的转移和发展产生促进作用。 CRP 与肿瘤标志物有本质区别，其灵敏度高，发病早期血液中检测CRP 水平即升高， 且其水平会随着病情变化，肿瘤恶化CRP 水平升高，好转后CRP 水平降低，临床对其进行动态监测还可进行预后判断。 高效孕激素联合化疗治疗EC 后能有效缓解机体炎性应激状态，以改善病情。 降低炎性因子水平后，有利于控制血管炎症，恢复血管正常功能，抑制肿瘤发病以及肿瘤细胞的转移。 同时，该次研究显示，两组3 个疗程后血清MMP-9、CA125 水平均下降，研究组（2.63±0.75）ng/mL、（31.06±6.52）U/mL 更低于对照组（3.79±0.81）ng/mL、（43.27±7.09）U/mL（P＜0.05），提示高效孕激素联合化疗治疗EC 可进一步降低血清肿瘤标志物水平。 李玲等[17]研究指出高效孕激素辅助腹腔镜手术治疗EC 后患者CA125 水平（30.11±3.20）U/mL、MMP-9 水平（1.47±0.54）ng/mL 显著降低，且低于对照组（35.46±3.71）U/mL、（2.26±0.93）ng/mL（P＜0.05）。支小改等[18]则指出紫杉醇联合奈达铂化疗后EC 患者CA125 水平、HE4 水平显著降低，优于对照组（P＜0.05）。 该研究结果符合上述学者研究结果。 MMP-9是基质金属蛋白酶的一种， 能对细胞外基质产生降解作用，也可发挥重塑作用。当机体发生恶性肿瘤病变，其水平升高，降解细胞外基质，重塑组织，提升肿瘤细胞侵袭能力。治疗后，MMP-9 水平降低，可抑制细胞外基质降解，降低肿瘤细胞侵袭能力；同时降低血管内皮生长因子水平，有利于控制血管新生，从而抑制肿瘤转移。 CA125 是多种肿瘤发病的标志物，EC 的发生起源于苗勒管上皮病变，故EC 发病后可检测出CA125 呈阳性；发病早期CA125 多存在于子宫内膜或宫腔中，进入血液较少，但随着病情发展，CA125 生成量增加，进入血液循环后水平逐渐升高，CA125 在EC 的诊断和预后判定中具有一定临床价值。 HE4 是新型血清肿瘤标志物，其在EC 阳性表达率高，可用于EC 的诊断和预后判断。 醋酸甲羟孕酮联合化疗在杀灭肿瘤细胞的同时， 醋酸甲羟孕酮对层黏蛋白集合细胞能力产生抑制作用， 影响肿瘤细胞的增殖和转移，进而使HE4、MMP-9、CA125 水平下降，进一步控制癌细胞的增殖、转移和扩散，以促进预后。

综上所述， 高效孕激素醋酸甲羟孕酮联合化疗治疗EC 临床获益高，降低血清肿瘤标志物水平，促进炎症吸收。