超声造影肝脏影像报告和数据管理系统发展现状及临床应用进展

丁建民, 秦正义, 王 芳

1 天津市第三中心医院 a.超声科， b.消化肝病科， 天津 300170；2 天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津市人工细胞工程技术研究中心，天津市肝胆研究所， 天津 300170

肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因[1]。在中国和欧美国家HCC的发病率和死亡率正逐年增加，在对HCC高危患者进行有组织的筛查和监测之前，HCC的死亡率与其发病率大致相当[2]。自20世纪90年代中期开始引入对HCC的系统筛查与监测之后，HCC患者的5年生存率显著提高[3]。有研究[4]表明，对HCC的早期发现明显改善HCC患者的预后，利用影像学进行筛查/监测比包括血液检查在内的其他方法更能早期诊断HCC。与大多数其他恶性肿瘤不同，HCC的诊断可以仅依靠影像学无创进行，并不需要活检证实[5-7]。因此，目前很多指南将增强CT、增强MRI作为取代活检的HCC首选诊断方法。同时，超声造影(CEUS)也被日本肝脏学会和我国的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》作为一线诊断方法，且被欧洲肝病学会及亚太肝病学会作为对增强CT/MRI不能明确诊断的二线诊断方法[6,8-10]。本文主要对美国放射学会(American College of Radiology，ACR)发布的CEUS肝脏影像报告和数据管理系统(Liver Imaging Reporting and Data System, LI-RADS)进行阐述。

1 CEUS LI-RADS的概念

为了规范肝脏影像术语、技术、解释、报告及数据收集，便于影像医师、临床医师之间交流，ACR于2011年首次发布CT/MR LI-RADS。LI-RADS是基于精确限定条款和影像特征的一种诊断策略，辅助影像医生对可见肝脏结节诊断为HCC可能性大小进行分类，依据新的循证医学证据和实践的反馈不断更新。ACR于2016年发布了CEUS LI-RADS，2017年进行更新。

CEUS LI-RADS系统依据病灶的大小、主要影像特征及其他辅助征象将病灶进行分类。分类从明确良性(LR-1)到明确为HCC(LR-5)，还包括了静脉内瘤栓(TIV)和可能或确定为恶性但不特指HCC(LR-M)的病灶[11]。该分类系统有助于影像医师和临床医师之间的有效沟通，且能规范对患者的治疗、随访。

2 造影剂及操作技术要求

2.1 造影剂 ACR规定Lumason/Sonovue(六氟化硫脂质微球)、Definity/Luminity(全氟丙烷脂质微球)和Optison(全氟丙烷蛋白A型微球)这3种纯血池造影剂可以作为CEUS LI-RADS的造影剂。Sonazoid(全氟丁烷脂质微球)是一种血池及Kupffer细胞特异摄取的造影剂，将在下一个版本加入CEUS LI-RADS。

2.2 技术推荐 ACR推荐使用支持双幅成像及计时器显示的超声仪器进行造影检查。需要使用上文提及的造影剂，使用≥20G的留置针，在2～3 s内完成造影剂经肘静脉的团注。团注完成后立即用5～10 mL生理盐水以2 mL/s的速度进行冲洗。在造影剂团注后开始计时，使用低机械指数(<0.3)成像模式，至少需要从微泡出现至动脉期高增强(arterial phase hyperenhancement，APHE)达峰值的期间进行连续录制，于60 s时保存单帧图像，此后每隔30 s间歇扫查。

2.3 时相划分 CEUS LI-RADS规定动脉期、门静脉期和延迟期3个不同的增强时相，在3个不同的时相中需要注意观察不同内容(表1)。

表1 不同时相划分和需要观察的内容

3 CEUS LI-RADS分类标准与临床应用

3.1 分类标准 CEUS LI-RADS目前分8类。

(1)LR-NC：因图像质量不佳或检查难以显示病灶全貌，而不能准确对该结节增强特点进行描述，一般常见于体型过大、严重肥胖、严重脂肪肝和胃肠大量积气的患者。

(2)LR-1：经常规超声或进一步CEUS明确诊断为肝脏良性病变的结节，例如肝囊肿、血管瘤、局部脂肪缺失或脂肪浸润可直接将其分为LR-1类。

(3)LR-2：①对于<10 mm与肝实质等增强的结节；②任何大小非肿瘤样等增强或不典型的脂肪沉积/缺失；③CEUS LI-RADS 3类结节稳定超过2年。

(4)LR-3：①结节≥10 mm，三期与肝实质呈等增强；②结节<20 mm，动脉期等增强，延迟期轻度廓清；③结节<10 mm，动脉期高增强，门静脉期/延迟期无廓清；④任何大小，动脉期呈低增强，门静脉期/延迟期无廓清。

(5)LR-4：①结节≥10 mm，动脉期高增强，门静脉期/延迟期无廓清表现；②结节≥20 mm，动脉期等增强，延迟期轻度廓清；③结节<10 mm，动脉期高增强，延迟期轻度廓清。

(6)LR-5：此类结节CEUS确诊为HCC，结节≥10 mm，典型表现为动脉期高增强，门静脉期(>60 s)开始廓清，120 s以内轻度廓清，延迟期轻度或显著廓清。

(7)LR-TIV：在常规超声或CEUS扫查过程中，门静脉中可见软组织影，则应考虑是否存在静脉内栓子形成，这时需准确观察造影剂到达门静脉内软组织影显影的时间，若动脉早期与肝动脉同时显影，则考虑为瘤栓形成。

(8)LR-M：①动脉期环状增强；②早期(<60 s)廓清；③120 s内显著廓清。满足一条即可分为LR-M类，此类结节是相对较特殊的存在，其定义为可能或确定恶性但并非特指HCC。LR-M的存在是为了将不典型HCC以及其他恶性肿瘤进行分类，从而保证LR-5类中HCC的纯度。除了不典型的HCC外，还包括肝内胆管细胞癌和转移性肝癌，以及混合型肝癌、淋巴瘤等。

此外，CEUS LI-RADS分类标准中还包括一些附加特征：阈值增长、结中结征以及马赛克征。对于随访的结节，观察其2年内的大小变化可相应提高或降低其原本的分类，若大小无明显变化甚至变小更倾向于良性病变，若大小有所增长，则更倾向于恶性病变，此征象并非HCC特有，也包括其他来源恶性肿瘤。若肝硬化肝脏中结节出现结中结征以及马赛克征，则此结节诊断为HCC的可能性增加，但应注意的是为了保证LI-RADS分类的特异性，对结节上升分类最高可以至LR-4类。

3.2 临床应用

3.2.1 适用人群 在CEUS LI-RADS 2016版中，适用人群为HCC高危患者，即任何原因引起的肝硬化及慢性乙型肝炎患者。2017版对LI-RADS的适用人群进行了修改及补充，适用人群包括：(1)肝硬化患者；(2)慢性乙型肝炎患者；(3)已确诊或曾诊断为HCC的患者。对于适合肝移植的成人及肝移植术后的患者也同样适用。2017版不适用人群：(1)无HCC高危因素；(2)年龄<18岁；(3)因先天性肝纤维化引起的肝硬化，由于血管疾病引起的肝硬化，如遗传性出血性毛细血管扩张症、Budd-Chiari综合征、慢性门静脉闭塞、心脏充血或弥漫性结节性增生等[11]。可以看出，CEUS LI-RADS 2017版的适用人群已非任何原因引起的肝硬化患者。由于血管疾病引起的肝硬化常与良性再生结节形成相关，在影像上有时与HCC表现类似，从而造成假阳性的诊断，因此这类肝硬化患者从2017版适用人群中剔除。

3.2.2 适应证 包括：(1)常规超声监测到的≥10 mm的结节；(2)CT/MRI LI-RADS中分为LR-3、LR-4和LR-M类的结节；(3)对CT/MRI检查中怀疑未观察到APHE时，使用CEUS观察APHE；(4)活检结果不明确的结节；(5)引导常规超声难以观察病灶的活检或治疗；(6)当结节多发或增强模式不同时，辅助选择靶目标；(7)对CEUS LR-3、4类结节随访；(8)区分静脉瘤栓和血栓。

3.2.3 观察者间的一致性 既往有多项多中心研究[12-14]表明CEUS在HCC高危患者的无创、高效诊断方面具有出色的表现。然而，传统的CEUS诊断HCC是主观的，与医生的经验有很大关系。而CEUS LI-RADS作为一种分类系统，医生依据不同的征象对病灶进行分类，相对更加客观。Wang等[15]的研究显示，CEUS LI-RADS与传统诊断方法相比，经验不足的医师对HCC的诊断准确率提高。然而，其仍然是以医生个体观察到的影像学特征作为分类依据，不同观察者间的一致性仍是临床关注的重点。既往的研究中关于观察者间一致性的报道不尽相同。Schellhaas等[16]的研究中不同观察者间对病灶分类一致性的Kappa值仅为0.39,而Wang等[15]的研究中Kappa值为0.77。这是因为Schellhaas等[16]的研究中纳入的病灶数量较少，同时观察者间对廓清的一致性较差(对廓清的判断仅64%～82%的病灶一致)。既往有纳入了8项研究的Meta分析[17]对CEUS LI-RADS 观察者间分类一致性进行评价，合并Kappa值为0.76，具有良好的一致性。此外，多项研究结果[15-16,18-19]显示，不同观察者间对动脉期高增强的观察一致性稍高于(Kappa值0.64～0.79)对廓清的一致性(Kappa值0.47～0.77)。这可能是由于对廓清的判断较为主观，需要进一步的研究来克服这一局限性。总之，CEUS LI-RADS不同分类观察者间的一致性较好，无论是经验丰富的医师还是经验不足的医师，通过CEUS LI-RADS都可以获得对病灶较为一致的判断。

3.2.4 LR-5类、LR-M类的诊断效能 Shin等[20]的Meta分析结果显示，CEUS LR-5类中HCC的阳性预测值为97%，特异度为92%，根据ACR的推荐，被分到LR-5类的病灶可按照HCC的临床管理策略进行治疗，因此有研究将LR-5类作为HCC的诊断标准探究其诊断效能，不同研究中LR-5类的诊断效能也不尽相同，据报道敏感度为55.7%～86.8%，特异度为93.8%～97.1%，准确度为72.4%～86.8%[12-14,21-28]。提示LR-5类对HCC具有较好的诊断效能，但结合CEUS LI-RADS分类的理念，并非上述诊断指标均是本文关注的重点，其中LR-5类对HCC的特异度和阳性预测值(LR-5类中HCC风险)应是契合CEUS LI-RADS对病灶HCC风险分层中的重要指标，这些结果提示LR-5类对HCC具有极低的误诊率，可以将LR-5类作为HCC临床诊断标准和治疗的依据。

LR-M类结节是相对特殊的存在，CEUS LI-RADS定义为可能或确定恶性，但并非特指HCC。LR-5类较高的阳性预测值提示LR-5类中并没有较多的非HCC恶性肿瘤混入，但由于部分分化较差的HCC也会表现出早期廓清的征象而被分为LR-M类。这也解释了前文中提到不同研究间LR-5类敏感度的差异来源，敏感度低的研究中LR-M类的病灶数占纳入全部病灶的比例更高，同时LR-M类中HCC的占比较高，既往Meta分析[29]纳入了1046例LR-M类结节，其结果显示，LR-M类结节中54%为HCC。LR-M类病灶占比较高的研究，LR-5类HCC(真阳性病例)的比例就会相对较低，所以其LR-5类的敏感度较低。但由于LR-5类与LR-M类的管理意见不同，过多HCC混入LR-M类可能会导致HCC患者承担不必要的活检和所带来的风险，影响进一步治疗。因此，目前已经有研究[24,30-31]致力于在不改变CEUS LR-5类阳性预测值及特异度的前提下，通过对廓清时间及廓清程度标准的修改，将部分HCC重新分到LR-5类中，使得更多的HCC患者得到早期、及时的诊断和治疗，但尚需更多特别是前瞻性研究对LR-M分类标准的修改提供循证医学证据。此外，有文献对LR-M用于非HCC恶性肿瘤的诊断效能进行研究，Li等[32]的Meta分析结果显示，LR-M类对非HCC恶性肿瘤的敏感度及特异度分别为85%及86%。提示LR-M类对非HCC恶性肿瘤也有较好的诊断效能，但LR-M用于非HCC恶性肿瘤诊断的意义仍需进一步探究。

3.2.5 不同分类结节的临床管理推荐 对于不同分类的结节，CEUS LI-RADS推荐不同管理办法：(1)对于无法进行CEUS LI-RADS分类的结节(LR-NC)，建议间隔3个月进一步行增强CT/MRI对结节性质进行评估。(2)LR-1类结节通常只需6个月进行一次常规超声复查。(3)LR-2类结节很可能皆为再生结节或低级别不典型增生结节。对于任何大小位于肝脏其他部位的非肿块型肝脏局部脂肪缺失或脂肪浸润，应先将其分为LR-2类，随访观察后证实其为局灶性脂肪变性则可将其分为LR-1类。当随访观察2年以上LR-3类结节大小无明显变化者，可将其降等级分为LR-2类继续随访观察。此类结节需每隔6个月进行一次常规超声或CEUS检查。(4)CEUS LR-3类的结节需要在6个月内进行重复影像学检查，必要时增加多学科讨论，这与CT/MRI LI-RADS是不同的，在最近的研究[13-16]中，CEUS LR-3类的结节中HCC的比例普遍较低，这也许说明CEUS LR-3类的结节最多只需要与CT/MRI LR-3类结节相似的管理策略。(5)LR-4类结节需要多学科讨论，如果不计划进行活检或进一步治疗，需要在3个月内进行重复影像学检查。(6)LR-5类结节可以直接诊断为HCC，进行针对HCC的管理及治疗。(7)LR-M类结节一般需要多学科讨论决定下一步管理方案，可能需要随访、活检或者针对性的治疗。(8)LR-TIV类结节也需要多学科讨论决定进一步治疗方案，除了活检可能还需要肿瘤标志物等检查确定导致静脉瘤栓的来源。既往有荟萃分析[20]对各分类中HCC的风险进行评估，其中LR-1定义为明确的良性病灶，无HCC或恶性病灶风险，该研究结果显示现有研究中LR-1类中均无HCC或恶性肿瘤，与ACR对LR-1类的定义相符。而LR-2类中HCC的风险也仅为1%，与良性可能的定义相符。在LR-3至LR-5类中，HCC的风险逐渐上升，分别为26%、77%与97%。在病灶的分类中，笔者更关心LR-5类中HCC的风险，现有结果显示CEUS LR-5类中HCC的比例高达97%，实现了对HCC理想的分层。

4 总结与展望

随着CEUS LI-RADS系统不断修订与更新，使得CEUS LI-RADS临床实用性更高，更有利于医师对HCC高危人群进行筛检和HCC早期诊断。CEUS LI-RADS的各分类能够对HCC的风险进行较好的分层，同时LR-5类对HCC具有良好的阳性预测值和特异度。应用CEUS LI-RADS对HCC高危人群肝脏局灶性病变进行临床管理具有巨大的潜在价值，而且相信在不久的将来，CEUS LI-RADS适用人群和适应证将会不断扩展，更好的服务于临床。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：丁建民负责拟定写作思路，撰写论文并最后定稿；秦正义参与撰写论文，收集文献；王芳参与修改论文。