宫颈癌及癌前病变初筛方式的探讨

苏翠滢 贾英

摘要：宫颈癌是女性下生殖道常见的恶性肿瘤类型之一，居全球女性高发恶性肿瘤第四位，且近年来发病呈年轻化趋势。研究表明hrHPV持续感染是宫颈癌及癌前病变的主要病因[1]，但由于大多数女性HPV感染均表现为一过性，故仅少数持续性hrHPV感染能最终进展成为宫颈癌[2]。世界卫生组织（WHO）在2018年制定了2030年全球消除宫颈癌防控策略，这一策略是基于宫颈癌是病因较为明确的恶性肿瘤，且现在宫颈癌筛查工作已基本普及。我国的宫颈癌筛查模式是“三阶梯”式，即人乳头瘤病毒（ HPV） 检测/细胞学检查-阴道镜检查-组织学活检。而其中第一阶梯筛查中常用的筛查方式主要包括：HPV初筛、细胞学（TCT）初筛或HPV联合细胞学初筛，但在我国不同地区初筛方式并未统一化，故现就相关筛查方式的研究情况进行综述，为临床制定更科学合理的宫颈癌初筛方案提供参考，从而提高对宫颈癌及癌前病变的检出率及診治的有效率。

关键词：宫颈癌前病变;筛查;TCT;HPV检测

【中图分类号】 R711.74 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）04--02

1. 细胞学检测

细胞学检测是通过判定所取材的宫颈脱落细胞的异型性进行诊断[3]，该检测方法在宫颈癌筛查的历史中占有重要地位。巴氏涂片法是最早用于宫颈癌筛查的一种细胞学检测方法，该方法应用后明显降低了当时我国宫颈癌的发病率及死亡率[4]，但其存在假阳性率及假阴性率高、敏感性低等不足。随着医疗技术的发展，巴氏涂片逐渐被其他检测方式所取代。TCT检测作为传统细胞学检查的改良方式，1996年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于宫颈癌细胞学筛查，该检测方式不但可以充分保留取材细胞，也能去除黏液、血液等造成的干扰，从而提高检测的准确性。近年来北美及欧洲开始将DNA倍体分析应用于宫颈癌筛查[5]，DNA倍体分析也属于细胞学检测的一种，该方法通过测定细胞核内DNA含量或染色体倍数来判断细胞是否存在病理改变，从而对宫颈癌前病变做出诊断[6]，由于该方法采用全自动化仪器处理，避免了肉眼判定的主观性，故检查结果客观性好、可重复性高。除此以外，随着人工智能在宫颈细胞学检测中开始应用，宫颈光电筛查系统（Tru Screen，TS）也被批准用于宫颈癌筛查，其检测原理是用探头经宫颈表面用低强度电光探测并收集宫颈表面及组织内部反馈的光电信息，经计算机处理后得出宫颈是否存在病变的结论，该检测方法简单且无创伤性，无需人工病理阅片，具有客观好、重复性高的特点[7]。

细胞学检测最初作为宫颈癌的主要筛查方式，2002年美国ACS宫颈癌筛查指南中仍建议每年1次常规的宫颈细胞学检查或者每两年1次液基细胞学检查，但2003年开始提出对于30岁及其以上的女性可选用细胞学+HPV检测联合筛查。2012年ACS/ASCCP等指南建议21-29岁女性单独进行宫颈细胞学检查，30岁及其以上妇女首选联合筛查。2015年筛查指南中开始推荐25岁以上妇女首选HPV初筛，并将细胞学作为HPV分流的方法。2019年ASCCP指南[8]也指出对HPV初筛阳性的妇女均推荐进一步行细胞学分流。

现细胞学初筛在宫颈癌筛查中不再占主要地位，其原因主要与其检测特点及HPV疫苗的普及相关。研究表明[9]细胞学检测具有特异性高、敏感性低的特点，其诊断的准确性可以随宫颈病变程度的加重而逐渐升高，但对于低级别的病变其准确性较低。且近年来由于HPV疫苗的推广，随着接种率逐年上升，将会导致16/18型HPV病毒的感染率逐步下降，致使其他型别的HPV占比上升，这也代表了HPV感染的高消退率和进展为浸润性癌的低风险[10]，因此也导致细胞学筛查的有效性下降。

2. HPV检测

HPV检测的检测对象为人乳头瘤病毒（HPV），HPV病毒是一种嗜粘膜和上皮细胞的环状双链DNA病毒，由早期区（E）、晚期区（L）、长控制区（LCR）3部分组成，其中早期区为HPV病毒致癌的重要因素。研究认为早期区含有的E6、E7基因为主要致癌因素，在癌变发展过程中，HPV DNA被激活后转录出大量的E6/E7mRNA，然后再由mRNA翻译出相应的E6、E7蛋白，E6蛋白与抑癌蛋白P53结合，阻断细胞凋亡，而E7蛋白与抑癌蛋白视网膜母细胞瘤蛋白（pR6）结合，促使细胞无限增殖发生癌变[11， 12]。

HPV检测是对病因进行检测，目前美国FDA批准了2个主要HPV检测（COBAS® HPV及Onclari-ty HPV）和5个用于联合检测的HPV检测（Digene HC2 、Cervista HPV HR、Cervista HPV16/18、Aptima HPV、Aptima HPV16 and 18/45）[13， 14]。根据HPV的相关分子结构，可以将常用的HPV检测分为：HPV DNA标记物检测及HPV mRNA标记物检测。

HPV DNA检测是对宿主细胞内游离状态与整合状态的HPV DNA进行检测，可以检测出高危型及部分低危型HPV病毒感染，该检测可作为HPV病毒是宫颈癌的病因学依据，但由于其特异性相对较低，故无法判断患者宫颈具体病变情况情况。研究表明[15]HPV DNA检测敏感性高，可有效弥补细胞学的不足。故近年来HPV DNA检测主要用于联合检测以提高宫颈癌筛查的准确率及降低漏诊率。

HPV E6/E7mRNA检测与HPV DNA检测不同，它是一种核酸扩增检测，其测试的对象为具有转录活性的病毒，可定性检测14种hrHPV病毒的E6/E7信使RNA，其检测结果更可能反映癌前病变的存在。由于该检测对细胞中无活性的病毒DNA无效，故E6/E7mRNA阳性可作为HPV感染并向宫颈高级病变进展的标志[16]。因为HPV E6/E7mRNA检测可以明确显示患者宫颈癌基因情况，降低一过性感染的检出率，可识别出真正有癌变风险的HPV感染，故可作为评估宫颈癌患病风险的有效指标[17]。

在2015年指南中提出25岁以上妇女的宫颈癌筛查方案可选用HPV初筛，而在2020年ACS的《2020年宫颈癌筛查指南更新》[18]中再一次明确了HPV初筛在宫颈癌筛查的地位，提出将HPV初筛作为25-65岁女性宫颈癌筛查的首选方案。有研究对比了从25岁开始HPV初筛和从21岁开始细胞学检查至25岁切换成HPV初筛，前者可显著降低阴道镜转诊率，且预后无明显差异性。Kaiser等人的研究[19]中也表明单纯HPV检测对于宫颈癌的风险评估已高于细胞学检测，其阴性结果足以保证高级别病变的低风险，再叠加阴性的细胞学结果并无补充意义，因此联合检测相较于独立HPV检测益处有限。在2019年美国北加利福尼亚凯撒医疗机构的数据[20]中也显示，HPV初筛阴性和联合筛查阴性在筛查历史未知的情况下的CIN3+的5年风险分别为0.14%和0.12%，均低于风险阈值0.15%。

但HPV初筛也存在一定弊端，因为HPV检测是针对HPV病毒进行检测，但宫颈癌筛查的主要目的是筛查出可治疗的宫颈癌前病变及早期浸润性癌，从而降低其发病率及死亡率。但由于超过80%的女性一生中至少感染1次HPV，其中90%的感染为一过性，可以在感染后6-18个月内转阴，只有少数持续性高危型HPV感染会进展为宫颈癌，故HPV检测可能存在较高的假阳性率。过高的阳性率在一定程度上会增加患者的心理负担及过度检查的费用，导致过度治疗，从而导致相应的产科并发症增加，故HPV初筛作为宫颈癌初筛可能仍需要进一步研究。

3.细胞学联合HPV检测

由于HPV检测具有灵敏度高、重复性高的特点，能够及时有效发现并预防宫颈病变;细胞学检测具有取材方便、准确性高等优点，故若将二者结合，既可保证筛查的敏感性，又可提高筛查的特异性，可以最大程度减少漏诊率及误诊率，故在2006年指南就提出将细胞学联合HPV检测应用于宫颈癌筛查，2012年的ACS指南中提出对于30岁以上妇女首选联合筛查。而就HPV检测的具体方法的选择，在李晓林等人[21]的研究中表明：HPV E6/E7mRNA与细胞学联合筛查的准确性与HPV DAN +细胞学检测无明显差异性，HPV检测类型对于联合筛查结果无明显影响。

在Monsonego等[22]的研究显示，相较于独立细胞学检测，由于联合筛查加入了HPV检测，不仅提高了筛查的准确性和安全性，也延长了筛查间隔时间，从而降低了筛查成本。而对比HPV初筛，国内研究显示联合检测相较于HPV初筛，对CIN2+的筛查效果无明显提高，且成本效益欠佳[23]。Schiffman等人[24]通过随访KPNC队列10年后发现2/3的女性是通过首次联合筛查发现宫颈病变，但其中细胞学检测对于筛查结果的贡献率较低，研究数据显示HPV阴性+TCT阳性的筛查结果在癌前病变患者中仅占3.5%，在宫颈癌患者中占5.9%，这也表明联合检测相较于HPV初筛获益较低。而就筛查成本而言，有研究表明[25]相较于独立细胞学筛查及HPV初筛，联合筛查的成本效果明显更高，而在3种筛查方案中HPV成本最低，經济效益性最好。

4.思考与展望

所有的筛查方案都是基于获益和风险之间的平衡，故宫颈癌筛查方案的制定需根据不同地区的病变类型、医疗资源和经济水平，在权衡成本和获益之后，制定合适的筛查策略，从而最大限度地减少漏诊率及避免过度检查。美国ACS提议将HPV初筛作为宫颈癌初筛的首选，是基于美国HPV疫苗接种率高，在接种疫苗后细胞学筛查效率降低。但就我国而言，2016年7月才开始引进HPV疫苗，疫苗的普及性及接种率远低于美国，且我国存在东西部发展不均衡，城市农村医疗资源分布不均匀的特点，因此在经济不发达或医疗资源相对落后的地区，在很长一段时间内可能仍以细胞学筛查为主，以此提高宫颈癌筛查的覆盖率;但在医疗资源充足的地区可考虑采取HPV初筛或者是TCT+HPV联合检测。综上所述，我国的宫颈癌初筛方式仍呈现多元化的特点，并且在未来很长一段时间内都将会维持多种筛查方式并存的局面。

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