脐带间充质干细胞临床应用进展

2022-03-17尤斯涵杨宋蕊郭春燕董明纲

河北北方学院学报（自然科学版） 2022年2期

尤斯涵，杨宋蕊，郭春燕，董明纲

(1.河北北方学院药学系，河北张家口 075000；2.河北北方学院学报编辑部，河北张家口 075000)

脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells，UC-MSCs)是一种存在于新生儿脐带组织中的多功能干细胞，可以在特定条件下持续增殖并分化成一种或多种细胞类型[1]。UC-MSCs具有易于获得、分离、培养和纯化等优点[2]。多次传代和扩增后，UC-MSCs仍可保持原有的细胞表型和分化特性[3]。人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，HUC-MSCs)具有非侵入性获得特性和低免疫原性特点，使其在临床应用中具有独特优势[4]。近年来，HUC-MSCs已广泛应用于临床疾病治疗并取得一些进展。对2011—2021年UC-MSCs在自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)、神经退行性疾病(neurodegenerative disorders，NS)、代谢性疾病(metabolic disease)、心血管系统疾病(cardiovascular diseases，CVDs)中的应用进行回顾总结，以期为合理开展UC-MSCs临床应用提供参考。

1 UC-MSCs治疗AID

AID指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，依据临床表现分为器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病。常见的AID包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)、关节炎(arthritis)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)等。

1.1 UC-MSCs治疗SLE

SLE是一种较严重的自身免疫性疾病，会对患者多处脏器造成影响，自身过度性免疫或过度性炎症是SLE的基本特征[4-5]。狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是SLE中最常见以及最严重的并发症，可导致永久性肾损伤和慢性肾脏疾病[6]。

临床试验证实给予SLE患者UC-MSCs输注具有一定疗效。Wang等[7]对30例传统疗法无效的活动期SLE患者进行UC-MSCs治疗，探讨UC-MSCs对SLE患者外周血调节性T细胞(Treg)和辅助性T细胞17(Th17)的调控机制。研究表明UC-MSCs通过促进TGF-β分泌上调Treg表达，促进PGE2分泌下调Th17表达。Dandan等[8]为评估异体UC-MSCs治疗难治性SLE的长期安全性，纳入9例接受UC-MSCs细胞移植、类固醇和免疫抑制药物治疗的SLE患者进行6年随访。1例患者输注UC-MSCs后5 min出现轻度头晕发热，症状迅速消失，未观察到其他不良事件(如慌乱、头痛、恶心或呕吐)。随访6年，患者外周血白细胞、红细胞和血小板计数均无变化，肝功能分析显示UC-MSCs输注后血清丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素和直接胆红素均处于正常水平，心电图及胸片未见新发异常，血清肿瘤标志物(包括AFP、CEA、CA125和CA199)在UC-MSCs输注前和输注6年后均未见上升。

UC-MSCs在难治性LN治疗中也取得一定效果。南京某医院一项开放的单中心临床试验中，通过对纳入的81例LN患者在12个月的疗程中进行定期随访，以评估疗效以及可能的不良事件。在12个月的随访期间，观察到LN患者总生存率约为95%，60.5%(49/81)的患者在12个月的MSCT随访期间LN病情得到缓解。

1.2 UC-MSCs治疗关节炎

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性AID，病因复杂，主要与自身免疫反应、创伤和感染有关。RA标准治疗方案无法获取长期疗效，治疗过程中会出现棘手的不良事件，导致治疗中断或方案重新调整[9]。由于UC-MSCs具有免疫调节和抗炎作用，近年来对其治疗RA的研究越来越多[9]。

2013年有学者[10]开展了UC-MSCs治疗RA的队列研究，纳入172例对传统药物反应不敏感的活动期RA患者并分为2组，一组给予抗风湿药物(DMARDs)治疗，另一组给予DMARDs联合UC-MSCs静脉注射治疗(4×107细胞/次)，检测血清炎症趋化因子/细胞因子水平，并分析外周血淋巴细胞亚群变化，记录不良反应发生率。UC-MSCs输注期间及输注后均未见严重不良反应；DMARDs联合UC-MSCs治疗后，患者血清TNF-α和IL-6水平显著下降(P<0.05)，外周血CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)调节性T细胞百分率升高(P<0.05)，RA症状明显缓解，仅给予DMARDS治疗的对照组RA症状未得到明显缓解，提示DMARDs联合UC-MSCs治疗可有效改善活动期RA症状、临床获益持久。

Karamini等[9]通过PubMed、Scopus、Cochrane-Central检索UC-MSCs治疗RA的文献，使用Cochrane RoB2.0或ROBINS-I工具对选定的研究进行偏倚风险估计。安全性评价显示MSCs治疗RA安全有效且耐受性良好；疗效评价显示RA症状和疾病相关指标均有一定改善，炎症因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子和白细胞介素6显著下降。

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是导致疼痛和残疾的主要原因[10]。Matas[11]团队将UC-MSCs置于国际标准化组织9001∶2015认证的规范型实验室中进行培养，对有症状的KOA患者随机给予透明质酸治疗，分别在基线和6个月时接受单剂量UC-MSC治疗，或在基线和6个月时重复UC-MSC治疗，在12个月的随访中通过临床评分和磁共振图像评估UC-MSCs治疗KOA的安全性和有效性。UC-MSCs治疗组患者无严重不良反应，患者疼痛情况得到显著改善。

2 UC-MSCs治疗NS

NS包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s diseases,AD)、帕金森病(Parkinson’s diseases,PD)、亨廷顿病(Huntington’s diseases,HD)、多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)和肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)等。

MS是一种中枢神经脱髓鞘疾病。Neil H.Riordan团队在一项探讨UC-MSCs治疗MS安全性和可行性为期1年的研究中纳入20例MS患者，对同意接受UC-MSCs治疗的患者在7 d内给予7次UC-MSCs静脉输注(20×107细胞/次)。在治疗前、治疗后1个月和1年时，通过核磁共振成像(MRI)扫描、Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)、Scripps神经评估量表、9孔PEG试验、25英尺步行试验和RAND Short Form-36生活质量问卷等进行疗效评估。治疗后1个月患者症状改善最为显著，EDSS评分及膀胱、肠和性功能障碍、非惯用手平均得分、步行时间等都有积极改变，生活质量得以提高，有受试者出现头痛或疲劳等不良反应，但无严重不良事件报告[12]。

ALS是一种罕见的、致命的神经退行性疾病[13]。自1994年以来，未有新药物被注册用于该病治疗[14-15]。在过去几年里，干细胞/基质细胞疗法被提出用于ALS治疗。Barczewska1[13]研究团队评估了ALS患者鞘内给予MSCs对疾病进展和生存情况的影响，所有患者每2个月接受3次MSCs鞘内注射，剂量为30×107细胞，生存时间随访至2020年3月。患者中位生存时间增加了2倍；67例患者中，31.3%患者疾病进展率降低，49.3%无变化，19.4%增加；未观察到严重不良反应。该研究证实了干细胞疗法治疗ALS的安全有效性。

3 UC-MSCs治疗糖尿病(diabetes mellitus，DM)及其并发症

1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一种自身免疫性疾病，其特征为胰岛β细胞功能受损、胰岛素绝对缺乏。Lu等[16]开展的一项非随机平行对照的前瞻性研究评估了MSCs治疗T1D的安全性和有效性。该研究共纳入53例T1D患者，其中33例成人(≥18岁)、20例青少年。MSCs治疗组(n=27)首次治疗为全身输注同种异体UC-MSCs，随后在3个月时重复治疗；对照组(n=26)仅给予胰岛素强化治疗，均对患者进行为期1年的随访。结果显示40.7%的MSCs治疗组患者临床症状缓解，约是对照组的2.5倍；随访期间没有患者被诊断出肿瘤或慢性感染，也没有高血糖酮症酸中毒或低血糖发作，表明MSCs治疗对β细胞功能恢复有效。

Kong等[17]评估了UC-MSCs对2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)治疗的有效性和安全性，18例T2DM患者静脉输注3次UC-MSCs，并对患者进行为期6个月的随访。结果表明输注UC-MSCs的治疗组患者空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG)显著降低，治疗过程中4例患者出现暂时性发烧。UC-MSCs输注后6个月内，患者机体糖代谢稳定，表明输注UC-MSCs治疗T2DM安全性和耐受性良好，可有效缓解高血糖症，并提高T2DM患者C肽水平和调节性T细胞数量。另有研究[18]表明在体外诱导HUC-MSCs向神经功能细胞分化，随后向体内移植，对糖尿病视网膜病变有较好治疗。

HUC-MSCs治疗DM及其并发症机制如下：①通过HUC-MSCs靶向炎症组织，分化为功能性胰岛样细胞，抑制炎症小体活性，发挥抗炎作用；②以溃疡组织为靶点，促进细胞因子释放及溃疡组织上皮化，使溃疡部分或完全愈合[19]。

4 UC-MSCs治疗CVDs

CVDs又称为循环系统疾病，指因高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等引起的心、脑及全身各组织发生的缺血性或出血性疾病。CVDs是发展中和发达国家最常见的死亡原因之一[20]，且近年来发病率持续上升[21]。在过去十年中，HUC-MSCs因促血管生成和抗炎特性被用于心血管疾病的治疗[22]，并显示出良好临床效果，为CVD治疗带来新的希望[23]。

Fang等[24]对3例充血性心力衰竭患者进行同种异体HUC-MSCs静脉输注，输注后12个月末观察到2例患者左室射血分数改善，证实了HUC-MSCs移植治疗充血性心力衰竭的有效性。

Bartolucci等[25]的随机临床试验研究表明，给予射血分数降低的心力衰竭患者静脉输注同种异体HUC-MSCs后，左心室射血分数较对照组(未输注UC-MSCs)显著提高，未出现严重不良反应，为静脉输注UC-MSCs治疗心力衰竭提供了临床证据。