吡非尼酮在皮肌炎并肺间质纤维化中的治疗作用

张佳林，陈少英

（福建医科大学附属漳州市医院风湿免疫科，福建 漳州 363000）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种炎症性肌病，属于一种结缔组织病（connective tissue disease，CTD）。皮肌炎肺部受累常表现为间质性肺病（interstitial lung disease，ILD），肺部受累预后差，需要积极治疗。吡非尼酮是抗纤维化小分子化合物，多用于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治疗，近年来，逐渐应用于结缔组织病并间质性肺病（connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD）。日本学者认为吡非尼酮在系统性硬化症相关ILD 中的应用效果显著[1]。基于此，本研究旨在探讨吡非尼酮在皮肌炎并肺间质纤维化中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017 年1 月至2019 年12 月于本院诊断为皮肌炎并肺间质纤维化的患者72例，随机分为治疗组（n=40）和对照组（n=32）。治疗组男16 例，女24 例；平均年龄（58.3±4.8）岁。对照组男15 例，女17 例；平均年龄（59.8±5.1）岁。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准，经患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合Bohan/Peter关于皮肌炎的诊断标准[2]；并有肺部高分辨CT 蜂窝、网格样改变[3-4]。排除标准：无影像学改变；依从性差；中途退出研究者。

1.3 方法 治疗组采用标准剂量的强的松（安慰金太阳生化药业有限公司，国药准字H34021846）1 mg/kg，每天1 次；环磷酰胺（BaxterOncologyGmbH，国药准字H20160467）每周0.4 g，静脉滴注；吡非尼酮（北京康蒂尼药业有限公司，国药准字H20133376）400 mg，每天3 次。对照组采用标准剂量的强的松1 mg/kg，每天1次；环磷酰胺每周0.4 g，静脉滴注。

1.4 观察指标 分别于治疗前及治疗后3、6、12个月检测两组患者涎液化糖链抗原-6（KL-6）水平及胸部高分辨CT、肺功能。

1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后KL-6水平比较 治疗后3、6、12个月，对照组KL-6水平与治疗前比较差异无统计学意义，治疗组KL-6水平均低于治疗前（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后KL-6水平比较（）Table 1 Comparison of KL-6 levels between the two groups before and after treatment()

表1 两组治疗前后KL-6水平比较（）Table 1 Comparison of KL-6 levels between the two groups before and after treatment()

注：KL-6，涎液化糖链抗原-6。与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

KL-6（U/ml）1 552±130 1 125±80ab 926±77ab 793±65ab 1 486±115 1 399±124 1 348±89 1 352±102组别治疗组例数40对照组32时间治疗前治疗3个月后治疗6个月后治疗12个月后治疗前治疗3个月后治疗6个月后治疗12个月后

2.2 两组治疗前后肺功能变化比较 治疗组中25例治疗前肺功能表现为限制性通气功能障碍并重度弥散功能障碍，治疗3 个月后8 例表现为限制性通气功能障碍并轻度弥散功能障碍，其他17例治疗6个月后表现为限制性通气功能障碍并中度弥散功能障碍；治疗12个月后，25例患者中15例轻度弥散功能障碍，7 例限制性通气功能障碍并轻度弥散功能障碍，3 例中度弥散功能障碍；8 例治疗前肺功能表现为混合性通气功能障碍并中度弥散功能障碍，治疗3个月后5例表现为限制性通气功能障碍并轻度弥散功能障碍，3 例中度弥散功能障碍，治疗6 个月及12 个月后6 例表现为轻度弥散功能障碍，2 例中度弥散功能障碍；5 例治疗前肺功能表现为中度弥散功能障碍，治疗3 个月后3 例表现为轻度弥散功能障碍，2例中度弥散功能障碍，治疗6个月及12个月后5例均表现为轻度弥散功能障碍；2例治疗前肺功能表现为轻度弥散功能障碍，治疗3 个月后无明显变化，治疗6个月及12个月后正常。

对照组中20 例治疗前肺功能表现为限制性通气功能障碍并重度弥散功能障碍，治疗3 个月后无明显变化，治疗6 个月及12 个月后，13 例表现为限制性通气功能障碍并重度弥散功能障碍，4 例限制性通气功能障碍并中度弥散功能障碍，3 例中度弥散功能障碍；6 例治疗前肺功能表现为混合性通气功能障碍并重度弥散功能障碍，治疗3 个月后无明显变化，治疗6 个月及12 个月后2 例表现为限制性通气功能障碍并重度弥散功能障碍，2 例限制性通气功能障碍并中度弥散功能障碍，2 例中度弥散功能障碍；3 例治疗前肺功能表现为中度弥散功能障碍，治疗后无明显变化；3例治疗前肺功能表现为轻度弥散功能障碍，治疗后无明显变化。

2.3 两组治疗前后胸部CT 变化 治疗前，治疗组高分辨胸部CT 显示，11 例表现为蜂窝、网格样影，治疗3个月后无进展；治疗6个月后3例改善，其他8例无进展；治疗12 个月后7 例改善，其他4 例无进展。15例患者表现为蜂窝样、网格样、索条影、结节影，治疗3 个月后4 例索条影、结节影消失，其他无进展；治疗6 个月后12 例索条影、结节影消失，4 例蜂窝样、网格样影改善，其他无进展；治疗12个月后15例索条影、结节影消失，10例蜂窝样、网格样影改善，其他无进展。14 例患者高分辨胸部CT 治疗前表现为蜂窝样、网格样、磨玻璃样影，治疗3个月后8例磨玻璃影消失，其他无进展；治疗6 个月后14 例磨玻璃影消失，5 例蜂窝样、网格样影改善，其他无进展；治疗12个月后14例磨玻璃影消失，11例蜂窝样、网格样影改善，其他无进展。治疗前，对照组32例患者高分辨胸部CT 显示，9 例表现为蜂窝、网格样影，治疗3个月后5例进展，4例无进展；治疗6个月后7例进展，2例无进展；治疗12个月后8例进展，1 例无进展。13 例患者高分辨胸部CT 治疗前表现为蜂窝样、网格样、索条影、结节影，治疗3个月后6例蜂窝样、网格样影进展，其他无进展；治疗6 个月后8例蜂窝样、网格样影进展，2例索条影、结节影消失，其他无进展；治疗12 个月后11 例蜂窝样、网格样影进展，3 例索条影、结节影消失，其他无进展。10 例患者高分辨胸部CT 治疗前表现为蜂窝样、网格样、磨玻璃样影，治疗3 个月后5 例蜂窝样、网格样影进展，2例磨玻璃样影改善，其他无进展；治疗6个月后7 例蜂窝样、网格样影进展，5 例磨玻璃样影改善，1 例磨玻璃样影消失，其他无进展；治疗12 个月后9 例蜂窝样、网格样影进展，6 例磨玻璃样影改善，3例磨玻璃样影消失，其他无进展。

3 讨论

CTD是一组累及多系统的自身免疫性疾病，肺部是易受累的器官之一，临床上表现为ILD。CTDILD 常见的病理类型为非特异性间质性肺炎、寻常型间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎及隐源性机化性肺炎。依据2015 年美国胸科医师协会发布的分类标准，CTD-ILD 具有典型的肺部影像学特征，可根据影像学分型[5]。皮肌炎引起的肺间质变常表现为NSIP 和UIP 两种类型。UIP 在影像学上表现为蜂窝样、网格样影。研究表明，应用激素和免疫抑制治疗CTD-ILD有一定效果[6]。吡非尼酮是抗纤维化小分子口服药物，有报道表明，吡非尼酮能改善IPF患者的肺功能，提高患者的活动耐量[7]。另外有研究发现，吡非尼酮能降低IPF 患者肺部影像学视觉评分、减少肺纤维化面积[8]。本研究发现，吡非尼酮能阻止、改善高分辨肺部CT 上肺纤维化的发展，证实吡非尼酮具有抗肺纤维的作用。此外，在皮肌炎并肺间质纤维化中，吡非尼酮治疗3 个月后抗纤维化作用的效果不明显，治疗6 个月后抗纤维化作用发挥效果，治疗12个月后抗纤维化作用的效果进一步加强。限于经济条件的限制，治疗组未进行远期预后观察，有待进一步研究，但现有的研究表明在皮肌炎并肺间质纤维化治疗中，随着治疗时间的延长，吡非尼酮抗纤维化作用的效果逐渐提高，也表明吡非尼酮抗纤维化治疗后维持治疗的重要性。吡非尼酮可能通过抑制转化生长因子β等的表达、促进胶原的降解发挥抗皮肌炎肺间质纤维化的作用。

涎液化糖链抗原-6（KL-6）蛋白分子量约20万kDa[9]，表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞表面[10]。在CTD-ILD 中，由于炎症损伤，Ⅱ型肺泡上皮细胞中KL-6表达量增加，并且肺泡基底膜破坏血管通透性增加，KL-6 进入血液循环，在血液中水平升高[11]。本研究结果显示，皮肌炎并肺间质纤维化患者血中KL-6 水平升高，治疗后，治疗组随着肺间质纤维化的改善，KL-6 水平显著下降，对照组下降不显著，证明KL-6 可作为肺间质纤维化严重程度和病情改善的参考指标，且在临床工作中可作为常规的筛查指标。结合吡非尼酮对于肺间质纤维化的作用和KL-6 的相关性，表明吡非尼酮实现抗肺纤维作用的机制是通过抗炎及抗氧化作用实现的。基于吡非尼酮在本实验中对于皮肌炎并肺间质纤维化的这种作用，推测吡非尼酮在其他的CTD-ILD中也有减轻肺损伤的作用，进而阻止肺纤维化的发生及进展，但具体的结论有待进一步研究总结。

CTD-ILD 患者肺功能多表现为限制性通气功能障碍并弥散功能障碍，本研究也发现，皮肌炎并肺间质纤维化患者的肺功能最常表现为限制性通气功能障碍并弥散功能障碍，且传统的激素和免疫抑制剂治疗对于皮肌炎并肺间质纤维化患者的肺功能无明显改善作用，应用吡非尼酮后肺功能有改善，与Miura 等[12]研究结果一致。推测吡非尼酮改善肺功能的作用也是通过抗炎、抗纤维化作用实现的。

综上所述，吡非尼酮吡能阻止皮肌炎的肺间质纤维化的发展，并改善肺间质纤维化，同时改善肺功能，未来可有待扩大样本量进一步验证。对于其他结缔组织病合并的肺纤维及间质性肺病有无作用，有待进一步研究。