含神经酰胺的保湿剂改善皮肤干燥的功效和安全性研究

赖彦云 陶思睿 杨莉 沈重 张中兴 仲少敏 吴艳

[摘要]目的：觀察两种含有神经酰胺的保湿剂对于干性皮肤屏障功能的影响，以及保湿效果和安全性。方法：采用随机、双盲、自身左右、阳性对照试验。选取33名受试者，每日早晚于双侧小腿分别使用试验产品（含有混合神经酰胺保湿剂）及对照产品（含有单一神经酰胺保湿剂），连续使用14 d后停用3 d，以观察产品的长期效果。在基线（D0）、使用后第1天（D1）、第7天（D7）、第14天（D14）、第17天（D17）分别进行数码相机拍照、检测角质层含水量和经皮水分丢失率（TEWL），同时研究者和受试者主观评价，并记录不良反应。结果：在使用试验产品及对照产品后各时间点角质层含水量均高于基线水平、TEWL均低于基线水平。组间比较显示试验侧角质层含水量在第17天显著优于对照侧（试验侧和对照侧比基线分别升高8.58±0.77和6.11±0.45，差异有统计学意义（P<0.05）。试验侧第7天和第17天TEWL相比基线降低的程度显著优于对照侧（第7天中位数分别为1.57和1.54，第17天分别为1.24和1.10），差异均有统计学意（P<0.05）。研究者和受试者的主观评价显示两侧各时间点与基线相比，皮肤干燥、脱屑和瘙痒评分均有改善，有统计学意义（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。所有受试者在使用过程中均未出现明显不良反应。结论：试验产品及对照产品对于改善轻中度干性皮肤的干燥症状和修复皮肤屏障功能安全有效，含有混合神经酰胺的试验产品保湿效果更持久。

[关键词]神经酰胺;干性皮肤;皮肤屏障;保湿剂

[中图分类号]R322.99    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）02-0062-05

Efficacy and Safety of Moisturizers Containing Ceramide in Improving Dry Skin

LAI Yanyun1， TAO Sirui1，2， YANG Li1， SHEN Zhong3， ZHANG Zhongxing3， ZHONG Shaomin1， WU Yan1

（1.Department of Dermatology and Venerology， Peking University First Hospital， Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis on Dermatoses， National Clinical Research Center for Skin and Immune Diseases， Beijing 100034， China; 2.Department of Dermatology， Gansu Gem Flower Hospital， Lanzhou 730060， China; 3. Loreal China Co.， Ltd， Shanghai 200040， China）

Abstract： Objective To observe the effects of two kinds of moisturizers containing ceramide on barrier function of dry skin and their moisturizing effect and safety. Methods  A randomized， double-blind self-controlled trial with positive control was performed. Thirty-three subjects were included in the study. The test product which contains mixed ceramides and the control product which contains single ceramide were used on corresponding legs twice daily， separately. After 14 days of continuous use， the products were stopped for 3 days to observe the long-term effect of the products. At baseline （D0）， day 1 （D1）， day 7 （D7）， day 14 （D14）， day 17 （D17）， digital camera was used to take photos， and non-invasive skin measurements were used to detect the water content of the stratum corneum and Transcutaneous water loss （TEWL）. Meanwhile， subjective evaluation of investigators and subjects were conducted， and adverse reactions were recorded. Results  After the application of both products， the water content of the stratum corneum was higher than the baseline level， and the TEWL was lower than the baseline level at each time point on both sides. The comparison between groups showed that the water content of stratum corneum of the test side was significantly higher than that of the control side on D17 （the test side and the control side increased 8.58±0.77 and 6.11±0.45，P<0.05）. Compared to the baseline， the TEWL on D7 and D17 of the test side was significantly lower than the control side （1.57 vs. 1.54 on D7， P<0.05） （1.24 vs.1.10 on D17， P<0.05）. The subjective evaluation of the investigator and the subjects showed that compared with the baseline at each time point ， the skin dryness， desquamation and pruritus scores improved significantly on both sides（P<0.05）， but the comparison between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. All subjects had no obvious adverse reactions during the application. Conclusion  Both of the moisturizers containing ceramide are safe and effective in improving skin dryness and repairing skin barrier function，the tested product containing mixed ceramide has long last moisturizing effect.

Key words： ceramide; dry skin; skin barrier; moisturizer

干性皮肤往往会有角质层含水量降低、经皮水分丢失率（Transepidermal waterloss，TEWL）增高、pH升高等皮肤屏障受损的表现[1]。研究表明干性皮肤的神经酰胺含量往往明显低于正常皮肤或是神经酰胺的种类会发生变化，外用含神经酰胺的保湿剂，尤其是含神经酰胺3的保湿剂，可以修复皮肤屏障并改善皮肤干燥症状[2]。本研究拟观察一种含有复合神经酰胺的保湿剂（神经酰胺1、神经酰胺3、神经酰胺6 Ⅱ）在改善干性皮肤屏障功能及长效保湿方面的效果和安全性，并用单纯含有神经酰胺3的保湿剂作为阳性对照，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：双侧小腿符合欧洲化妆品功效评价专家组（EEMCO）干性皮肤评价标准（Overall dry skin score，ODS）为轻、中度干燥的健康受试者。ODS按照皮肤干燥严重程度分为5级进行评分（0=光滑，没有干燥迹象;1=轻微干燥，偶尔脱屑，分布不均匀;2=中度干燥，轻微均匀分布的脱屑，但不是广泛存在，而且鳞屑细小、揭不起来;3=重度干燥，皮肤表面粗糙，肉眼可见广泛的鳞屑，可有些皲裂和轻微红斑;4=极重度干燥，明显的皮肤粗糙，大的鳞屑，伴有明显红斑皲裂，可有湿疹样改变），评分大于1分即可确诊为皮肤干燥[3]。共入选33名，平均年龄（44.52±8.94）岁。本研究经过伦理委员会批准[北京大学第一医院伦理号：（2019）科研第（221）号]，所有受试者均自愿参加试验并签署知情同意书。

1.2 纳入标准：①年龄30～65岁，男女不限;②存在双侧小腿皮肤轻、中度干燥者;③能在整个试验期间不使用其他外用护肤品并配合完成全部观察者。

1.3 排除标准：①未填写知情同意书;②已知对神经酰胺过敏或平素是过敏体质者;③近期（≤3个月内）曾或正在因任何皮肤病或全身性疾病接受药物或物理治疗;④急性期有大量渗出者或测试部位有感染者;⑤处于备孕期、怀孕期、哺乳期或分娩后半年内的女性;⑥研究者认为不适合参加试验者。

1.4 研究产品及方法

1.4.1 产品：试验产品为适乐肤修护保湿润肤乳[欧莱雅（中国）有限公司，国妆网备进字（沪）2018001322）]，主要成分为神经酰胺1、神经酰胺3、神经酰胺6-Ⅱ、透明质酸、甘油、胆固醇、植物鞘氨醇及生育酚（维生素E）等，并采用MVE缓释技术;对照产品为半亩花田神经酰胺身体乳（山东花物堂生物科技有限公司，粤妆20170433），主要成分为神经酰胺3、透明质酸、甘油及角鲨烷等。

1.4.2 双盲操作方法：①根据随机表格将试验产品及对照产品进行重新包装，使产品的大小、外观等基本一致，受试者无法识别两款产品，并在重新包装好的产品上注明左侧及右侧，以方便使用;②由专人指导受试者使用产品（测试医师不参与此过程），且该人员不参与后期的评价。

1.4.3 产品使用方法：根據随机表格的结果将受试者自身两侧小腿分配为试验侧和对照侧。要求受试者每日早晚在试验侧小腿上使用试验产品，对照侧小腿上使用对照产品，每次按压相应产品2～3泵，连续使用14 d后停用3 d以观察产品的长效保湿效果（提醒受试者由于左右侧涂抹的产品不同，为避免交叉污染影响试验结果，需用左手涂抹产品包装上注明为左侧的产品，用右手涂抹产品包装上注明为右侧的产品）。

1.5 效果评价仪器及方法

1.5.1 客观评价

1.5.1.1 无创性皮肤检测设备：数码相机（Sony，DSC-HX300，Japan）。CK无创皮肤检测仪，包括：皮肤水分测试仪Corneometer（CM825，Courage and Khazaka，Germany）、经皮水分流失测试仪Tewameter（TM300，Courage and Khazaka，Germany）。

1.5.1.2 检测方法：分别于基线（D0）、第1天（D1）、第7天（D7）、第14天（D14）及停用产品后3天（D17）对双侧小腿固定部位皮肤进行无创性皮肤检测及拍照存档。要求受试者检测前8 h不洗澡且不使用任何产品，在温度（21℃～23℃）、相对湿度（40%～60%）的房间内安静休息30 min后，采用数码相机对双侧小腿固定位置进行拍照。应用皮肤水分测试仪Corneometer探头检测双侧小腿角质层含水量，在同一位置附近连续测5次取平均值。用皮肤水分流失测试仪器Tewameter探头检测双侧小腿TEWL，在同一位置附近连续测3次取平均值。

1.5.2 主观评价

1.5.2.1 研究者评价：每次随访由同一位医师对受试者皮肤进行主观评分。采用欧洲特异性皮炎工作组SCORAD评分标准，对两侧小腿干燥、脱屑、红斑、皲裂等方面的程度进行主观评分（0=无，1=轻度，2=中度，3=重度）[4]。

1.5.2.2 受试者评价：采用上述SCORAD评分标准，对两侧小腿干燥、脱屑、红斑、皲裂、瘙痒等方面的程度进行主观评分。

1.5.3 不良反应评价：试验进行的D1、D7和D14共3次对受试者进行不良反应观察及评价。由医生询问受试者在产品的试用过程中是否出现皮肤刺痛、瘙痒、烧灼感、红斑加重、渗出等症状和体征，并根据前表对严重程度进行主观评分（0=无，1=轻度，2=中度，3=重度）[4]。

1.6 统计学分析：采用SPSS 26.0软件用重复测量方差分析、配对样本t检验、非参数检验等方法对数据进行统计学分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 角质层含水量的变化：在基线D0时，试验侧与对照侧角质层含水量组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。双侧使用产品后，试验侧和对照侧各时间点角质层含水量均高于基线水平，差异有统计学意义（P<0.05）。在D17，试验侧与基线相比升高8.58±0.77，而对照侧升高6.11±0.45，试验侧相比对照侧在提高角质层含水量方面效果更优，差异具有统计学意义（P<0.05），说明试验产品在停用产品3 d后的保湿效果更强，长效保湿效果优于对照产品。见表1。

2.2 TEWL的变化：在基线D0时，试验侧与对照侧TEWL组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。试验侧和对照侧的TEWL在使用产品后各时间点均低于基线水平，差异有统计学意义（P<0.05）;在D7试验侧与基线相比TEWL降低的中位数值为1.57（1.31，3.76），对照侧降低1.54（0.87，2.72），差异有统计学意义（P<0.05）;在D17，试验侧与基线相比TEWL降低1.24（0.65，3.18），而对照侧降低1.10（0.12，4.50），差异有统计学意义（P<0.05），说明试验产品在恢复皮肤屏障功能降低TEWL方面作用优于对照产品。见表1。

2.3 研究者评价：在基线D0时，试验侧与对照侧在干燥、脱屑等评分方面组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。干燥、脱屑评分两侧各时间点与基线相比均有显著改善，差异有统计学意义（均P<0.05）;皲裂、红斑评分两侧各时间点与基线相比差异无统计学意义（P>0.05）。两侧组间各时间点评分差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 受试者自我评价：在基线D0时，受试者自我评价两侧在干燥、脱屑、瘙痒等评分方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。干燥、脱屑、瘙痒评分两侧各时间点与基线相比均有显著改善，差异有统计学意义（均P<0.05）;皲裂、红斑评分两侧各时间点与基线相比差异无统计学意义（P>0.05）。两侧组间评分各时间点差异无统计学意义（均P>0.05），见表3。

2.5 不良反应情况：33名受试者在使用试验产品及对照产品过程中均未出现不良反应，并且耐受性良好。

2.6 两组产品使用前后图片：受试者双侧使用产品前后图片见图1。照片显示受试者在使用产品14 d后皮肤鳞屑明显减少、皮肤细纹减少、皮肤变光滑，提示受试者皮肤干燥、脱屑症状有明显改善。第17天的照片显示治疗侧仍能保持第14天的效果，而对照侧出现细碎鳞屑和细纹，提示第17天治疗侧效果优于对照侧。

3  讨论

神经酰胺是角质层中表皮脂质的重要组成成分，占比50%，它与游离脂肪酸和胆固醇一同构成疏水性的脂质双分子层结构，对皮肤屏障的稳态起着重要作用[5]。正常皮肤脂质成分在角质层可以形成正交的稳定结构，这种结构对维持皮肤屏障功能有重要意义[6]。生理脂质，特别是神经酰胺和游离脂肪酸，是角质层正交排列所必需的成分，但干性皮肤神经酰胺的含量往往明显低于正常皮肤，导致细胞间脂质形成异常的六角形堆积排列，破坏了角质层脂质结构的稳态，引起皮肤屏障功能损伤[6]。外用含有神经酰胺的保湿剂可以促进角质层细胞间脂质形成正交排列的结构，从而改善干性皮肤的屏障功能[7]。

神经酰胺3是人皮肤角质层中含量最多的神经酰胺[8]，参与脂质双分子层状结构的形成，同时也是护肤品中最常添加的神经酰胺成分。本研究中两种保湿剂均含有神经酰胺3，研究结果证实它们都能有效改善皮肤干燥症状并对修复皮肤屏障有积极作用。表现为使用后从第一天开始与基线相比角质层含水量明显提高且TEWL明显降低，该效果在连续使用的14 d里持续保持。这些结果说明外用含有神经酰胺3的产品具有良好的保湿效果，且在一定程度上主动帮助修复屏障功能的作用，这与文献报道外用含神经酰胺3的保湿剂的作用一致[2，9]。

神经酰胺1是含有超长链（C>30）的ω-羟基脂肪酸，这种特殊结构对角质层细胞间脂质形成层状的有序排列具有重要意义。神经酰胺1水平降低会破坏脂质双分子结构，使正交结构转变为六角形凝胶结构，从而影响皮肤屏障功能甚至影响角质形成细胞的生长与分化调节[8]。神经酰胺1的量与TEWL负相关[10]。含有神经酰胺1和3混合配方的保湿剂在维持皮肤结构和屏障功能中效果更好，一方面是由于神经酰胺1和3相邻神经酰胺分子的头部基团之间形成横向氢键可以降低皮肤对水的渗透性;另一方面，两种神经酰胺之间存在有吸引力的范德华力也可能在协同作用中发挥潜在作用[11]。有研究证实，使用混合1型和3型神经酰胺的产品对于修复皮肤屏障，减少TEWL有很好的效果[11]。此外，神经酰胺6-Ⅱ还具有补充皮肤天然保湿因子的作用。本研究中含有混合1，3，6-Ⅱ型神经酰胺的试验产品侧在停用产品3 d后测试中角质层含水量、TEWL的改善均明显优于单纯含神经酰胺3的对照侧，说明混合神经酰胺在主动修复皮肤屏障方面的优势。一些针对干性皮肤的研究也显示，混合了1，3，6-Ⅱ型神经酰胺的保湿剂在改善皮肤水分、TEWL、皮肤pH值、皮肤质地、皱纹、皮肤红肿方面优于普通保湿剂[12-13]。试验产品独特的MVE缓释技术是一种多相水包油的多微囊泡乳化系统，神经酰胺等活性成分被包裹在多层同心圆中的微小囊泡内，通过逐步、逐层释放保湿成分的方式起到长效保湿的作用[13]。试验产品侧在第17天角质层含水量明显优于对照侧也可能与此有关。

综上所述，本研究发现试验产品及对照产品对于改善轻中度干性皮膚均安全有效。混合了1，3，6-Ⅱ型神经酰胺并结合MVE缓释技术的试验产品在长效保湿和主动修复皮肤屏障方面效果更优。

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[收稿日期]2021-03-10

本文引用格式：賴彦云，陶思睿，杨莉，等.含神经酰胺的保湿剂改善皮肤干燥的功效和安全性研究[J].中国美容医学，2022，31（2）：62-66.

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