视神经脊髓炎谱系病相关性疼痛研究进展

王晓缘，曹树刚，薛 群

（1.苏州大学附属第一医院神经内科，江苏 苏州 215006；2.安徽医科大学附属合肥医院神经内科，安徽 合肥 231100）

视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一种以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，主要与血清中的水通道蛋白4抗体（aquaporin-4 antibody, AQP4-Ab）有关[1]。疼痛也是NMOSD患者常见的临床症状之一，其比例明显高于多发性硬化（multiple sclerosis, MS）患者的疼痛比例[1-4]。NMOSD相关性疼痛可表现为多种疼痛综合征，如中枢神经病理性疼痛、痛性强直性肌肉痉挛（以下简称痛性痉挛）、肌肉骨骼痛及头痛等综合征，往往较MS患者的疼痛更为严重，可以发生在NMOSD疾病进程的早期，甚至可以是NMOSD的首发症状[5-6]。严重的疼痛与运动功能障碍一样可以影响患者的生活质量[5,7]。此外，有研究[8]表明，约1/5患者随访期间疼痛综合征发生了动态变化。NMOSD相关性疼痛可能会受到多种因素的影响，如发病年龄，疾病分期、病变部位、相关致病性抗体、情绪及心理因素等。还有一些研究[8]认为疼痛可能与疾病复发有关。文章围绕NMOSD相关性疼痛的概况、发病机制、影响因素、与疾病复发的关系以及治疗做一综述。

1 概述

疼痛是NMOSD患者最常见的致残性非运动性症状。疼痛可以出现于疾病的早期，甚至是首发症状，临床上容易被忽略，特别是表现为轻度疼痛的NMOSD患者往往不能及时被重视。大多数患者会经历一种以上的疼痛综合征，即使在没有临床复发的情况下，这些症状也会随着时间的推移而发生改变[8]。NMOSD相关性疼痛主要有2种类型：痛性痉挛与持续的神经病理性疼痛[8-10]。韩国的一个队列研究纳入了40 例NMOSD患者，25%的患者总共出现了15 次痛性痉挛发作，主要表现为双上肢、双下肢、四肢的痛性痉挛，甚至还有一部分出现单个肢体的痛性痉挛。痛性痉挛最常见于NMOSD患者第1次脊髓炎发作的平均48 d内，但通常不伴有新的神经功能缺损症状或新的炎症性病变[9]。NMOSD患者也会出现严重、顽固性和持续的神经病理性疼痛，疼痛区域常位于胸腰部脊髓损伤平面周围及以下部位，或在背部[5,7,11]。此外，在一个受影响的区域（例如胸部）的自发性疼痛可以与其他区域的感觉异常同时发生，如四肢的触觉受损、振动觉缺失[12]，也可与神经病理性瘙痒共存[13]。对NMOSD患者的感觉定量测试发现，机械性痛觉和热感觉缺失与持续的疼痛、热痛觉过敏有关，还可表现为机械性痛觉和热感觉迟钝，如动态机械性痛觉超敏和热幻觉[11]。最近，一项NMOSD相关疼痛综合征的纵向研究[8]发现，疼痛影响了近3/4的NMOSD患者，其发生率约为17.7/100 人年，超过70%的患者有一种以上的疼痛综合征，脊髓平面上的神经病理性疼痛是最常见的疼痛综合征类型。在随访期间，多达1/5的患者出现了主要疼痛综合征的变化，即使在没有炎症性病变复发的情况下也可能发生这种变化。

此外，以往研究认为部分NMOSD还可表现为头痛与肌肉骨骼痛。在之前的MS研究[13]中，偏头痛影响了大约一半的MS患者。而在Valerio等[8]关于NMOSD的研究中，偏头痛仅占6.9%，其患病率比之前在普通人群中偏头痛的患病率（11%～15%）还要小。NMOSD伴发肌肉骨骼痛相对更少见，临床症状和病理表现上均较轻微，但却导致血清肌酸激酶水平显著升高。血清抗AQP4-Ab与表达在Ⅱ型肌纤维上的AQP4抗原结合，导致肌膜结构改变，进而胞浆中的肌酸激酶渗漏入血，可能是血清AQP4-Ab导致血清肌酸激酶显著升高但却未发生肌纤维坏死的原因[14-15]。

2 NMOSD疼痛的发病机制

有关NMOSD疼痛的确切机制尚未明确，也是近年来国内外研究的热点与难点。NMOSD的脊髓病变主要累及颈段与胸段脊髓，通常表现为长节段病变，延伸超过3 个或3 个以上的脊髓节段[1,16]。由于AQP4在灰质中的表达比在白质中丰富，这些病变主要位于脊髓中央管周围灰质，以及脊髓背侧和腹侧的邻近灰质[17]。扩大的脊髓灰质病灶可能影响脊髓白质的上行和下行纤维束（疼痛抑制纤维）[18]。此外，这些病变还可影响脊髓后角和后根进入带。10%～15%的NMOSD患者可以表现为线性髓质病变，主要位于第四脑室的底部，并沿导水管周围扩展到中脑[19]。也有部分NMOSD患者颅内病变会累及下丘脑内侧基底部或第三脑室的周围结构。因此，NMOSD患者的广泛病变会累及许多中枢神经系统结构，这些结构或邻近、或包含伤害性或抗伤害性痛觉传导通路，从而使得NMOSD患者产生严重的自发性疼痛。NMOSD患者的中枢神经系统病变越广泛或脊髓灰质受累越明显，其产生的疼痛症状往往越严重[3]。

一般情况下，NMOSD中的星形胶质细胞损伤是由AQP4-Ab与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，导致AQP4表达下降和中枢神经系统水平衡紊乱，引起补体依赖的细胞毒性和继发性炎性反应，促使星形胶质细胞破坏、少突胶质细胞损伤以及随后的轴突脱髓鞘[20]。在NMOSD病变发展过程中，最初的星形胶质细胞损伤可能会对组织稳态产生额外的影响。即使在星形胶质细胞功能保存的情况下，NMOSD病变周围区域AQP4的缺失也可能干扰水的稳态[21-22]，病变中星形胶质细胞AQP1表达的缺失可能会加剧水稳态的破坏[20]。此外，兴奋性氨基酸转运体2在星形胶质细胞的谷氨酸缓冲中起着重要作用[21-22]，最初的NMOSD组织损伤可能导致细胞外间隙谷氨酸过度积聚，引起异常神经元兴奋和兴奋性组织损伤。在NMOSD病理的早期阶段丢失的其他潜在重要分子包括连接蛋白，它们在不同的星形胶质细胞之间或者在星形胶质细胞和少突胶质细胞之间形成缝隙连接[23-24]。胶质细胞间功能连接的中断可能会导致兴奋性毒性组织损伤，甚至引发少突胶质细胞变性。星形胶质细胞破坏后伴有少突胶质细胞损伤和随后的轴突脱髓鞘[25-26]，在脱髓鞘的同时发生急性轴突损伤和轴突丢失。最后的NMOSD病变反映了一个高度破坏性的过程，导致囊性空腔的形成，其间穿插着保存的轴突和反应性星形胶质细胞形成胶质瘢痕。而轴突再生或修复的迹象很少。脊髓内抑制性信号的中断会影响对伤害感受系统的抑制，并可能导致自发性疼痛、痛觉过敏和超敏、广泛疼痛和疼痛的慢性化[27]。一些观察结果强烈表明，中枢去抑制在NMOSD患者中起着重要作用。在一项研究[11]中，73%的NMOSD患者有反常的热感觉，他们认为轻微的冷刺激是热的或灼热的疼痛，反常的热感觉的发生主要是通过中枢去抑制来促进的。

3 NMOSD疼痛的影响因素

NMOSD相关性疼痛及其严重程度可能会受到疾病分期、病变部位、致病性抗体、发病年龄等因素的影响。

3.1 疾病分期 NMOSD的疾病分期与疼痛及其发展存在相关性。在早期活动性炎性病变中，其疼痛主要是由于兴奋性作用和细胞外谷氨酸水平过高所致，过量的细胞外谷氨酸对神经胶质细胞和神经元具有毒性。谷氨酸是脊髓背角Ⅰ、Ⅱ 层伤害性传递途径第一突触传递的主要兴奋性神经递质。谷氨酸能Ca2+渗透性NMDA受体的开放触发C纤维突触的长时程增强被认为是长期疼痛放大的关键细胞机制[28]。动物试验表明将来自NMOSD患者的血清应用于大鼠星形胶质细胞可使这些细胞对谷氨酸的摄取减少约50%[22,29]。此外，一些抑制性神经元具有较高水平的Ca2+渗透性AMPA受体表达上调，从而使它们特别容易受到谷氨酸兴奋性毒性的影响，较其他类型的神经元出现的损伤更早、更剧烈[30]。因此，谷氨酸兴奋性毒性可能导致痛觉传导通路中兴奋和抑制之间的不平衡，从而导致NMOSD患者的自发性疼痛、广泛的痛觉过敏和超敏[27]。然而，在后期陈旧性炎性病变中，星形胶质细胞（几乎是中枢神经系统中谷氨酰胺的唯一来源）的丢失，阻断谷氨酰胺-谷氨酸-γ-氨基丁酸轴，可能会严重破坏痛觉传导通路中兴奋和抑制之间的平衡[31]。一些观察结果表明，中枢去抑制在NMOSD患者中也起着重要作用。NMOSD后期脊髓内抑制性信号的中断会影响对伤害感受系统的抑制，并可能导致自发性疼痛、痛觉过敏和超敏、广泛疼痛以及疼痛的慢性化[27]。

3.2 病变部位 NMOSD常见疼痛部位主要为胸部、四肢以及背部，疼痛的部位多与脊髓病灶部位有关，胸段脊髓病变往往较颈段脊髓病变疼痛发生的概率更大。对于神经病理性疼痛而言，80%左右发生在脊髓损伤平面上，一小部分发生在脊髓平面以下，极少数发生在脊髓平面以上。而90%以上非神经病理性疼痛发生在脊髓损伤平面以下，少数发生在脊髓平面以上[8]。

3.3 致病性抗体 致病性抗体与NMOSD相关性疼痛关系仍有争议。多数临床研究[8,32-33]认为疼痛与AQP4-Ab无关。然而，白介素-6（interleukin-6,IL-6）的升高能促使AQP4-Ab的产生[34-35]。在1 例使用Tocilizumab作为靶向治疗来阻断血浆中IL-6受体的患者中，观察到Tocilizumab可有效降低AQP4-Ab水平和疼痛评分[36]。这一发现在一项前瞻性研究[37]中得到证实，该研究对8 例对常规免疫疗法产生耐药性的NMOSD患者进行了研究，结果表明Tocilizumab可使得NMOSD患者的年复发率和AQP4-Ab滴度显著降低，而且疼痛严重程度评分也降低。另有研究[38]表明，与AQP4-Ab或抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）抗体阴性的NMOSD患者相比，MOG抗体阳性患者的疼痛程度往往会更加严重。这些数据表明疼痛与NMOSD自身抗体或神经病理学效应之间存在着一定的联系。就MOG而言，这些抗体可能会对有髓中枢神经纤维造成直接损伤，而AQP4在神经元中不表达，可能起间接作用。AQP4在中枢神经系统内的星形胶质细胞上表达，越来越多的慢性疼痛临床前动物模型的证据表明，这些星形胶质细胞参与了这种病理性疼痛状态的诱导和维持[39]。如上所述，在NMOSD中AQP4-Ab与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，通过补体介导的机制损伤星形胶质细胞，可通过多种机制增强疼痛信号。例如，炎症介质（如IL-6）的产生、受损星形胶质细胞的延迟清除所导致的过量谷氨酸盐以及由于谷氨酰胺-谷氨酸-γ-氨基丁酸轴的干扰而失去抑制，这些都可以促进脊髓后角的疼痛信号的传递[38]。值得注意的是，作为AQP4-Ab的细胞靶点的反应性星形胶质细胞产生的IL-6被认为可以驱动某些形式的中枢神经病理性疼痛[40]。因此，抗IL-6疗法的镇痛作用可能是直接阻断IL-6的痛觉作用的结果，使得患者疼痛得以缓解[41]。

3.4 发病年龄 研究[42-43]表明，炎症性脊髓损伤的年龄是其疼痛的主要决定因素，年龄已经被认为是慢性疼痛的一个重要因素。与疼痛患者相比，虽然脊髓炎症损害的程度大致相同，无疼痛患者的年龄往往更年轻；在进入研究、疾病发作和最后一次临床复发时，有慢性疼痛患者的年龄均比无慢性疼痛患者的年龄大[8]。多种相互作用的神经生物学和行为因素可以解释随着年龄的增长，个体表现出对体感系统的不同反应，如老年人的热感觉降低（如热阈值增加）[44]，痛觉感受器特征发生变化[45]，环层小体密度和感觉表皮神经纤维密度降低，A-δ和C纤维功能下降[46-47]以及组织损伤后神经免疫炎症反应的改变[48]。动物模型表明，体感系统受损的老年大鼠表现出更多的疼痛比例和整个中枢神经系统神经可塑性降低的证据[49]。与年轻人相比，老年受试者在躯体感觉系统损伤后，疼痛时间总和发生改变，下行伤害性抑制控制受损，以及损伤后痛觉过敏缓解较慢或消失[50-52]。

4 NMOSD疼痛与疾病复发关系

NMOSD相关疼痛是否与疾病复发有关仍不清楚。有关NMOSD相关性疼痛综合征的随访研究发现，NMOSD疼痛综合征存在动态变化和多样性。一项纵向队列研究[8]结果表明在第二次评估时11 例患者的主要疼痛综合征发生了变化。2 例患者甚至在没有新的炎症活动的情况下出现疼痛综合征的变化，这表明疼痛可能仅仅由于先前的结构损伤和相关的继发性神经可塑性而发生[53-54]。在最初没有疼痛但在第二次评估中出现疼痛的患者中，有1 例患者在脊髓炎复发后出现了新的神经病理性疼痛。如果在将来的研究中能够明确疼痛与NMOSD复发的关系，可能会对疾病监测产生影响，在其他情况下缓解的NMOSD患者出现新的神经病理性疼痛可能是新的脊髓炎性病变的危险信号[8]。在随访中发现，脊髓损伤平面的神经病理性疼痛仍然是最普遍的综合征，这与其他类型的脊髓损伤中疼痛情况基本一致[55]。总之，新的疼痛可能与疾病的潜在未暴露的炎症活动有关，必要时可能需复查脊髓磁共振进一步明确是否为脊髓炎复发。

5 NMOSD疼痛的治疗

5.1 药物治疗 NMOSD相关性疼痛往往是难治的疼痛，尽管使用了大量针对不同疼痛机制的药物，甚至多种药物联合用药其效果仍不理想[6]。中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南[56]指出：NMOSD患者的疼痛可采用对症药物治疗，如卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林或巴氯芬等，合并焦虑抑郁的患者可使用抗焦虑、抑郁药。由于中脑导水管周围灰质有高密度的阿片类受体分布，NMOSD病灶影响到这部分灰质时，患者可能对阿片类止痛药并不敏感[57]。然而，与疼痛有关的NMOSD病灶形成机制可能取决于疾病的分期，这表明任何以疼痛机制为基础的疼痛疗法也只是阶段性的。

5.2 Scrambler疗法 Scrambler疗法是治疗周围神经病理性疼痛的一种有效方法[58-59]，2009年2月经FDA批准用于急性、慢性和术后疼痛。Scrambler疗法是一种无创的经皮神经电刺激技术，它利用周围神经刺激上升的C纤维来改变伤害性反应，目的是重组感觉皮层中不良的信号通路。这种神经调节疗法已被用于治疗持续性周围神经病理性疼痛，起到很好的减轻疼痛的效果。通过Scrambler疗法减少疼痛还可能会进一步改善患者的抑郁和焦虑。Mealy等[60]进行了一项随机单盲安慰剂对照试验，结果表明Scrambler疗法也是NMOSD患者中枢神经病理性疼痛的一种有效、可行、安全的干预措施。

5.3 脉冲磁刺激 脉冲磁刺激是一种治疗神经病理性疼痛的无创技术，主要是采用重复性经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS），有助于减轻脊髓损伤后引起的神经病理性疼痛。一项对脊髓损伤患者的M1区进行rTMS治疗的研究[61]证实，患者丘脑和脊髓神经元的过度兴奋性得到有效抑制，疼痛症状得到缓解。Yilmaz等[62]的研究显示，对脊髓损伤患者短期rTMS治疗的效果与假刺激治疗组相似，但6 周后的疼痛评价表明，rTMS治疗的效果优于假刺激组。尽管rTMS治疗有效，但因不同研究中的各种偏倚较大，可信度较低，有待进一开展更高质量证据的研究来证实。

此外，心理治疗、物理治疗、生物学治疗等对于NMOSD相关性疼痛也有一定的效果。一种治疗方法的疗效往往相对有限，综合多种药物或者多种疗法联合可以增强NMOSD相关性疼痛的治疗效果。

总之，疼痛在NMOSD患者中非常普遍，其表现形式复杂多样且呈动态变化，其疼痛机制主要与中枢敏感化和中枢去抑制有关。NMOSD相关性疼痛可能会受到多种因素的影响，如发病年龄、疾病分期、病变部位、相关致病性抗体等。此外，疼痛可能与疾病复发存在相关性。虽然有关疼痛的治疗方法较多，但治疗效果欠佳，可能需要综合多种方法治疗一起来达到满意的效果。