叔胺催化的Sulfa-Michael-Aldol串联反应合成羟基取代的四氢噻吩类化合物

2022-03-16白亚茹卢新宇张琰图蔺军兵

合成化学 2022年2期

白亚茹, 卢新宇, 牛瑞, 张琰图, 蔺军兵

(延安大学化学与化工学院,陕西延安 716000)

四氢噻吩是一类结构独特、用途广泛的含硫五元杂环,广泛存在于天然产物分子和药用分子中(如生物素和替曲硫定)[1-5]。取代的四氢噻吩可以作为亲核有机小分子催化剂[6-7]和硫叶立德前体[8-9]。因此,开发新颖有机合成方法,高效简洁的构筑结构复杂的四氢噻吩类化合物,具有重要的现实意义[10-15]。

有机小分子催化的串联反应[16-17]具有操作简单、环境友好、可同时构筑多个化学键、无需分离纯化中间体等特点,能够实现从简单原料到多手性中心复杂分子的快速转化[18]。有机小分子催化的2,5-二羟基-1,4-二噻烷(巯基乙醛二聚体)和活泼烯烃如不饱和醛[19]、查尔酮和取代不饱和酮[20-26]、硝基烯烃[27-28]、靛红衍生的不饱和酯[29]等的Sulfa-Michael-Aldol串联反应是构筑多取代四氢噻吩分子的重要方法[30-31]。邻羟基苯乙酮可以通过形成分子内氢键对羰基进行亲电活化。因此,羟基取代查尔酮[32]作为Michael受体比普通查尔酮活性更高。使用简单的有机叔胺,将羟基取代查尔酮应用到sulfa-Michael-aldol串联反应,高效合成含酚羟基的多取代的四氢噻吩类化合物值得探究。

本文以羟基取代的查尔酮(1)及2,5-二羟基-1,4-二噻烷(2)为原料,经过叔胺DABCO催化的sulfa-Michael-aldol串联反应,高效合成了15个含酚羟基的多取代的四氢噻吩衍生物(3a～3o, Scheme 1),其结构经1H NMR,13C NMR, IR 和HR-MS(ESI)确认,其中代表性化合物3a由X-ray单晶衍射确认。产物的dr值通过1H NMR测定。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT-4型显微熔点仪；JEOL-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；IRAFFINITY-1S型红外光谱仪(KBr压片)；Bruker Daltonics MicrOTOF-Q II型高分辨质谱仪。

按文献[33]方法合成化合物1a～1o；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3a～3o的合成(以3a为例)

在10 mL反应管中,依次将2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(0.3 mmol)、查尔酮1a(0.2 mmol)和DABCO(0.02 mmol)加入到干燥甲苯(1.0 mL)中,于80 ℃油浴中搅拌至反应完全(TLC监测)。反应液直接经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1～5/1]纯化得3a。

用类似的方法合成化合物3b～3o。

3a: 白色固体,收率70%, m.p.124～126 ℃;1H NMRδ: 11.98(s, 1H), 7.37(q,J=7.5 Hz, 4H), 7.19～7.16(m, 3H), 6.87(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.69(t,J=7.7 Hz, 1H), 5.17(d,J=10.7 Hz, 1H), 4.92(d,J=3.4 Hz, 1H), 4.07～4.02(m, 1H), 3.56(dd,J=11.7 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.18(d,J=4.9 Hz, 1H), 3.10(dd,J=11.7 Hz, 1.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 203.97, 162.98, 139.31, 137.19, 129.70, 128.67, 127.94, 127.84, 119.39, 119.02, 118.81, 77.85, 62.35, 50.99, 41.17; IRν: 3433, 2951, 1630, 1248, 1042, 752 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16O3S{[M+Na]+}323.0718, found 323.0724。

3b: 白色固体,收率45%, m.p.99～101 ℃;1H NMRδ: 12.03(s, 1H), 7.65(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.50～7.42(m, 2H), 7.20～7.14(m, 1H), 7.09～7.00(m, 2H), 6.94(dd,J=8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.80-6.76(m, 1H), 5.52(d,J=10.4 Hz, 1H), 5.01(d,J=3.6 Hz, 1H), 4.24(dd,J=10.5 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.64(dd,J=11.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.28(d,J=4.7 Hz, 1H), 3.18(dd,J=11.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 2.35(s, 3H);13C NMRδ: 204.49, 163.00, 137.28, 136.79, 130.61, 129.75, 127.47, 126.93, 126.57, 119.32, 119.07, 118.81, 77.62, 61.25, 46.34, 41.09, 19.61; IRν: 3429, 2970, 1620, 1254, 1038, 743 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18O3S{[M+Na]+}337.0869, found 337.0871。

3c: 白色固体,收率61%, m.p.100～102 ℃;1H NMRδ: 12.06(s, 1H), 7.48～7.41(m, 2H), 7.26～7.23(m, 2H), 7.13(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.00～6.93(m, 2H), 6.79～6.75(m, 1H), 5.20(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.98(t,J=1.8 Hz, 1H), 4.11(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.62(dd,J=11.7 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.21(d,J=5.2 Hz, 1H), 3.16(dd,J=11.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 2.28(s, 3H);13C NMRδ: 203.92, 162.95, 139.23, 138.34, 137.15, 129.72, 128.61, 128.56, 128.42, 124.92, 119.41, 118.99, 118.78, 77.88, 62.27, 50.81, 41.18, 21.34; IRν: 3431, 2955, 1634, 1248, 1040, 754 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18O3S{[M+Na]+}337.0869, found 337.0877。

3d: 白色固体,收率59%, m.p.108～110 ℃;1H NMRδ: 12.02(s, 1H), 7.53～7.43(m, 3H), 7.31～7.26(m, 1H), 7.18～7.16(m, 2H), 6.96(dd,J=8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.81(td,J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.22(d,J=10.4 Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.06(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.64(dd,J=11.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.17～3.14(m, 2H);13C NMRδ: 203.08, 162.97, 141.67, 137.31, 134.47, 129.87, 129.53, 128.02, 126.41, 119.23, 119.11, 118.91, 77.85, 62.73, 50.06, 41.19; IRν: 3431, 2961, 1634, 1408, 1259, 754 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H15ClO3S{[M+Na]+}357.0323, found 357.0324。

3e: 白色固体,收率63%, m.p.105～107 ℃;1H NMRδ: 12.02(s, 1H), 7.67(t,J=1.8 Hz, 1H), 7.49～7.43(m, 2H), 7.35～7.30(m, 2H), 7.10(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.95(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.83～6.79(m, 1H), 5.21(d,J=10.4 Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.05(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.63(dd,J=11.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.20～3.13(m, 2H);13C NMRδ: 202.97, 162.91, 141.95, 137.29, 130.92, 130.13, 129.52, 126.91, 122.63, 119.20, 119.11, 118.88, 77.85, 62.79, 49.95, 41.15; IRν: 3431, 1628, 1458, 1258, 1036, 754 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H15BrO3S{[M+Na]+}400.9817, found 400.9820。

3f: 白色固体,收率73%, m.p.102～105 ℃;1H NMRδ: 12.06(s, 1H), 7.48～7.41(m, 2H), 7.33(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.09～7.04(m, 2H), 6.95～6.93(m, 1H), 6.80～6.76(m, 1H), 5.22(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.97(d,J=3.6 Hz, 1H), 4.11(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.62(dd,J=11.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.21～3.13(m, 2H), 2.26(s, 3H);13C NMRδ: 203.97, 162.94, 137.57, 137.14, 136.12, 129.72, 129.32, 127.79, 119.39, 119.01, 118.78, 77.82, 62.30, 50.64, 41.11, 21.01; IRν: 3445, 2940, 1730, 1630, 1248, 752 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18O3S{[M+Na]+}337.0869, found 337.0879。

3g: 白色固体,收率60%, m.p.100～102 ℃;1H NMRδ: 12.02(s, 1H), 7.47～7.39(m, 4H), 7.21～7.26(m, 2H), 6.95(dd,J=8.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.82～6.78(m, 1H), 5.23(d,J=10.9 Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.04(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.63(dd,J=11.9 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.19～3.14(m, 2H);13C NMRδ: 203.36, 162.96, 137.85, 137.35, 133.48, 129.51, 129.38, 128.79, 119.25, 119.14, 118.91, 77.77, 62.65, 50.11, 41.11; IRν: 3431, 1742, 1634, 1244, 1038, 756 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H15ClO3S{[M+Na]+}357.0323 found 357.0325。

3h: 白色固体,收率71%, m.p.116～118 ℃;1H NMRδ: 12.02(s, 1H), 7.43～7.47(m, 2H), 7.36(qd,J=6.5 Hz, 2.5 Hz, 4H), 6.95(dd,J=9.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.78～6.82(m, 1H), 5.22(d,J=10.9 Hz, 1H), 4.99(d,J=2.1 Hz, 1H), 4.04(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.63(dd,J=11.7 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.16～3.13(m, 2H);13C NMRδ: 203.25, 162.97, 138.44, 137.34, 131.74, 129.73, 129.49, 121.58, 119.24, 119.14, 118.92, 77.79, 62.67, 50.10, 41.13; IRν: 3429, 1634, 1396, 1244, 1038, 750 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H15BrO3S{[M+Na]+}400.9817, found 400.9823。

3i: 白色固体,收率50%, m.p.98～100 ℃;1H NMRδ: 12.00(s, 1H), 7.60(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.51(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.43～7.47(m, 2H), 6.95(dd,J=8.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.77～6.81(m, 1H), 5.31(d,J=10.9 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 4.08(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.66(dd,J=11.7 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.13～3.19(m, 2H);13C NMRδ: 202.86, 162.97, 143.71, 137.37, 130.15, 129.82, 129.38, 128.48, 125.62, 125.58, 125.55, 125.21, 119.17, 119.13, 118.95, 77.85, 62.85, 50.01, 41.21; IRν: 3431, 1634, 1321, 1136, 1045, 750 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15F3O3S{[M+Na]+}391.0586, found 391.0589。

3j: 白色固体,收率67%, m.p.107～109 ℃;1H NMRδ: 12.07(s, 1H), 7.44～7.50(m, 2H), 7.40(dt,J=8.8 Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.15(dd,J=6.5 Hz, 1.8 Hz, 2H), 6.97(dd,J=8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.79～6.83(m, 1H), 5.24(d,J=10.9 Hz, 1H), 5.00(d,J=3.1 Hz, 1H), 4.10(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.65(dd,J=11.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.16-3.21(m, 2H), 2.44(s, 3H);13C NMRδ: 203.70, 162.95, 138.05, 137.24, 135.97, 129.63, 128.42, 126.68, 119.33, 119.09, 118.85, 77.79, 62.42, 50.45, 41.11, 15.73; IRν: 3437, 2947, 1628, 1246, 1040, 754 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18O3S2{[M+Na]+}369.0590, found 369.0594。

3k: 白色固体,收率46%, m.p.115～117 ℃;1H NMRδ: 12.08(s, 1H), 7.51(dd,J=8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.43(td,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.16～7.20(m, 2H), 7.01(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.94(dd,J=8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.79(td,J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.20(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.97(d,J=3.6 Hz, 1H), 4.11～4.15(m, 1H), 3.62(dd,J=11.7 Hz, 3.9 Hz, 1H), 3.13～3.16(m, 2H), 2.18(d,J=8.8 Hz, 6H);13C NMRδ: 203.87, 162.94, 137.08, 136.86, 136.56, 136.24, 129.86, 129.75, 129.11, 125.20, 119.44, 118.97, 118.77, 77.88, 62.28, 50.45, 41.15, 19.76, 19.36; IRν: 3431, 1622, 1472, 1252, 1042, 750 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H20O3S{[M+Na]+}351.1025, found 351.1033。

3l: 白色固体,收率79%, m.p.150～152 ℃;1H NMRδ: 12.07(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.73～7.78(m, 3H), 7.63(dd,J=8.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.35～7.50(m, 4H), 6.90(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.71(dd,J=8.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 5.44(d,J=10.4 Hz, 1H), 5.02(d,J=2.6 Hz, 1H), 4.24(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.68(dd,J=11.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.29(d,J=5.2 Hz, 1H), 3.18～3.21(m, 1H);13C NMRδ: 203.58, 162.91, 137.17, 136.55, 133.08, 132.87, 129.57, 128.64, 127.77, 127.52, 127.20, 126.27, 126.06, 125.28, 119.32, 119.01, 118.78, 77.94, 62.32, 50.99, 41.33; IRν: 3431, 1722, 1630, 1248, 1040, 754 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H18O3S{[M+Na]+}373.0869, found 373.0866。

3m: 白色固体,收率65%, m.p.106～109 ℃;1H NMRδ: 12.05(s, 1H), 7.45～7.52(m, 2H), 7.15(dd,J=5.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.93～6.98(m, 2H), 6.79～6.84(m, 2H), 5.54(d,J=9.8 Hz, 1H), 4.96(d,J=3.1 Hz, 1H), 4.13(dd,J=10.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.63(dd,J=11.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.25(d,J=3.6 Hz, 1H), 3.15(dd,J=11.5 Hz, 1.2 Hz, 1H);13C NMRδ: 203.87, 162.99, 143.81, 137.38, 129.71, 126.93, 126.11, 125.02, 119.49, 119.17, 118.85, 77.61, 63.10, 46.48, 40.94; IRν: 3431, 2951, 1622, 1244, 1040, 729 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H14O3S2{[M+Na]+}329.0277, found 329.0283。

3n: 白色固体,收率71%, m.p.119～121 ℃;1H NMRδ: 12.09(s, 1H), 7.43～7.45(m, 2H), 7.15～7.30(m, 4H), 6.72(s, 1H), 6.55(dd,J=8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.21(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.94(s, 1H), 4.05(dd,J=10.9 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.59(dd,J=11.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.49(s, 1H), 3.15(dd,J=11.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 2.28(s, 3H);13C NMRδ: 203.37, 163.04, 149.14, 139.24, 129.57, 128.58, 127.91, 127.75, 120.38, 118.67, 117.25, 77.77, 61.91, 51.18, 41.05, 21.92; IRν: 3414, 2938, 1626, 1236, 1024, 716 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18O3S{[M+Na]+}337.0869, found 337.0884。

3o: 白色固体,收率58%, m.p.143～145 ℃;1H NMRδ: 11.79(s, 1H), 7.38(d,J=6.8 Hz, 2H), 7.11～7.21(m, 5H), 7.02(s, 1H), 6.76(d,J=8.8 Hz, 1H), 5.12(d,J=10.2 Hz, 1H), 4.91(d,J=2.4 Hz, 1H), 3.98(dd,J=10.5 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.55(dd,J=11.7 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.43(d,J=3.9 Hz, 1H), 3.09(d,J=11.7 Hz, 1H), 2.09(s, 3H);13C NMRδ: 204.26, 160.92, 139.32, 138.36, 129.44, 128.58, 128.12, 127.99, 127.82, 119.05, 118.45, 77.79, 61.98, 51.37, 41.04, 21.03; IRν: 2393, 1622, 1481, 1271, 1018, 723 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H18O3S{[M+Na]+}337.0869, found 337.0882。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以1a和2的反应为模板反应,对反应条件进行了优化,结果见表1。由表1可知,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)为催化剂,甲苯作溶剂,反应2 h,以51%的收率,3/1的dr值得到目标产物3a(Entry 1)。其他有机碱4-二甲氨基吡啶(DMAP),四甲基胍(TMG)均能够催化反应,但反应的非对映选择性较差(Entry 2～3)。当N-甲基吗啉(NMM)做催化剂,反应6 h,给出20%的收率(Entry 4),而三乙胺(Et3N)给出43%产率和5/1的非对映选择性(Entry 5)。继续研究发现,DABCO给出70%的收率和9/1的非对映选择性(Entry 6),而无机碱Na2CO3给出39%的收率和2/1的非对映选择性(Entry 7)。因此,将DABCO作为最优催化剂,在甲苯中反应。

表1 反应条件的优化a

2.2 底物拓展

在最优反应条件下,对反应底物进行了拓展,结果见Scheme 1。结果表明,反应普适性较好,含有供电子、吸电子、卤素、多取代基、萘环、杂环取代基的羟基查尔酮都能与2,5-二羟基-1,4-二噻烷发生反应,以5/1～9/1的非对映选择性和45%～79%的收率得到一系列含有酚羟基的多取代四氢噻吩类化合物(3a～3o)。而当羟基查尔酮苯环上含邻位取代基时,反应产率较低(3b)。同时,R1为连有两个甲基的苯环时,反应产率也较低(3k)。此外,当R2为甲基时,可以高效得到目标产物3n和3o。产物3a的结构经X-ray单晶衍射确认(CCDC: 2083166)。

在80 ℃下,甲苯作溶剂,以叔胺DABCO为催化剂,催化羟基取代查尔酮和2,5-二羟基-1,4-二噻烷进行sulfa-Michael-aldol串联反应,高效合成了一系列含酚羟基的多取代四氢噻吩衍生物。该反应操作简单、条件温和、底物范围广。该方法为含酚羟基的多取代四氢噻吩的高效合成提供了一种新的途径。