吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的系统评价再评价

黄纯碧 李卫平 许汝福 张蓉

中图分类号 R734.2;R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）05-0622-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.05.19

摘 要 目的 再评价吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的系统评价，以期为NSCLC的治疗提供循证依据。方法 计算机检索万方数据库、中国知网、维普网、PubMed和Embase，纳入吉西他滨联合顺铂对比培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的系统评价，检索时限为各数据库建库起至2021年12月。采用RevMan 5.3系统评价软件对各项结局指标进行Meta分析;方法学质量评价采用AMSTAR2量表，证据质量评价采用GRADE工具。结果 共纳入9篇文献，Meta分析结果显示，吉西他滨联合顺铂的有效率显著低于培美曲塞联合顺铂，但与长春瑞滨联合顺铂相当;吉西他滨联合顺铂的1年生存率与培美曲塞联合顺铂相当，但显著高于长春瑞滨联合顺铂;吉西他滨联合顺铂的恶心呕吐发生率与培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂相当;吉西他滨联合顺铂的血小板减少发生率显著高于培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂;吉西他滨联合顺铂的中性粒细胞减少发生率和白细胞减少发生率均高于培美曲塞联合顺铂，但显著低于长春瑞滨联合顺铂。AMSTAR2量表評价结果显示，6篇系统评价为方法学低质量，3篇为极低质量。GRADE工具分级结果显示，结局指标中的中等质量证据占31%（14项），低质量证据占27%（12项），极低质量证据占42%（19项）;研究的局限性及发表偏倚是降级的主要因素。结论 吉西他滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的有效性与安全性较长春瑞滨联合顺铂有优势，特别是在1年生存率、中性粒细胞减少发生率和白细胞减少发生率方面;吉西他滨联合顺铂的有效性与安全性不优于培美曲塞联合顺铂。但考虑到纳入系统评价的方法学质量和证据等级，其整体研究质量还有待提高。

关键词 吉西他滨;培美曲塞;长春瑞滨;顺铂;非小细胞肺癌;系统评价再评价

Reevaluation of systematic evaluation of gemcitabine combined with cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

HUANG Chunbi，LI Weiping，XU Rufu，ZHANG Rong（Dept. of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400037， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE To reevaluate the systematic evaluation of gemcitabine combined with cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， in order to provide evidence-based evidence for the treatment of NSCLC. METHODS Retrieved from Wanfang database， CNKI， VIP， PubMed， Embase， systematic evaluation of gemcitabine combined with cisplatin versus pemetrexed/vinorelbine combined with cisplatin in the treatment of advanced NSCLC was included from the inception to Dec. 2021. RevMan 5.3 system evaluation software was used for meta-analysis of various outcome indicators; AMSTAR2 scale was used for methodological quality evaluation， and GRADE tool was used for evidence quality evaluation. RESULTS A total of 9 literatures were included. Meta-analysis showed that the effective rate of gemcitabine combined with cisplatin was significantly lower than pemetrexed combined with cisplatin， but was similar to vinorelbine combined with cisplatin. The 1-year survival rate of gemcitabine combined with cisplatin was equivalent to that of pemetrexed combined with cisplatin， but was superior to vinorelbine combined with cisplatin. There was no significant difference in the incidence of nausea and vomiting between gemcitabine combined with cisplatin and pemetrexed/vinorelbine combined with cisplatin. Gemcitabine combined with cisplatin had a higher incidence of thrombocytopenia than pemetrexed/vinorelbine combined with cisplatin. The incidence of neutropenia and leukopenia in gemcitabine combined with cisplatin were higher than pemetrexed combined with cisplatin， but were significantly lower than vinorelbine combined with cisplatin. The evaluation results of AMSTAR2 scale showed that 6 systematic evaluation were of low quality in methodology and 3 were of very low quality. The results of the GRADE tool showed that 31% of the outcome indicators were of medium quality （14 items）， 27% were of low quality （12 items）， and 42% were of very low quality （19 items）. Research limitations and publication bias were the most frequently downgraded factors. CONCLUSIONS Gemcitabine combined with cisplatin has advantages over vinorelbine combined with cisplatin in the efficacy and safety of advanced NSCLC， especially in the 1-year survival rate， the incidence of neutropenia and leucopenia. The efficacy and safety of gemcitabine combined with cisplatin are inferior to those of pemetrexed combined with cisplatin. However， the methodological quality and evidence level of systematic evaluation are not high on the whole， and the overall quality of research needs to be improved.

KEYWORDS   gemcitabine; pemetrexed; vinorelbine; cisplatin; non-small cell lung cancer; reevaluation of systematic evaluation

肺癌是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其发病率持续上升。其中，近85%的肺癌是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。NSCLC属于临床常见的恶性肿瘤，具有高病死率、高发病率等特点[2]。对于局部晚期或转移性疾病的NSCLC患者，其治疗方式局限于支持护理和化疗，不适于采用手术（除数量非常有限的Ⅳ期NSCLC合并单发转移的患者外） [3-4]。2020年，NSCLC诊疗指南推荐将铂类化合物与吉西他滨（gemcitabine，缩写为GEM）、长春瑞滨（vinorelbine，縮写为NVB或VNR）、培美曲塞（pemetrexed，缩写为DDP或PDD）等组合双重化疗用于不可手术的晚期NSCLC患者[5]。其中，吉西他滨是目前临床治疗NSCLC有显著效果的一线治疗药物，同时是治疗NSCLC标准方案的一种，且吉西他滨与顺铂（cisplatin）的联合使用可以起到协同/叠加作用，临床治疗效果较好[6]。王镜纯[7]研究表明，吉西他滨联合顺铂较培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂治疗NSCLC具有更佳的安全性和疗效。近几年有关吉西他滨联合顺铂对比培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的系统评价被报道，但不同的系统评价在文献质量、证据等级、结局指标等方面均存在一定差异，结果也不完全一致，比如在疗效及不良反应方面得出了不同的结果/结论，因此对这些系统评价进行再评价就显得非常有必要。本文旨在对吉西他滨联合顺铂对比培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的系统评价进行再评价，并运用AMSTAR2（a measure tool to assess systematic reviews 2）量表对纳入文献进行方法学质量的全面评估[8]，利用GRADE（grading of recommendations assessment，development and evaluation）工具对纳入文献的结论进行可靠程度分析[9]，为晚期NSCLC的临床治疗用药选择提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 本文纳入研究类型为公开发表的基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的系统评价。

1.1.2 研究对象 本文研究对象包括通过CT或B超引导下经皮肺穿刺活检，或在支气管镜下取活检等方法获得病理学检查确诊结果为NSCLC，且根据国际肺癌研究协会TNM分期系统属于不可手术的Ⅲb期或Ⅳ期患者[10-11]。患者种族、年龄、性别和发病时间不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予吉西他滨联合顺铂治疗，对照组患者给予培美曲塞联合顺铂或长春瑞滨联合顺铂治疗。

1.1.4 结局指标 本文的结局指标包括有效率、1年生存率、不良反应发生率（包括恶心呕吐发生率、中性粒细胞减少发生率、血小板减少发生率、白细胞减少发生率）。疗效判定标准参照文献[12]中的标准分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%[13]。

1.1.5 排除标准 本研究的排除标准包括：（1）重复发表的文献;（2）会议摘要;（3）非RCT的研究;（4）无可用数据的文献。

1.2 检索策略

计算机检索万方数据库、中国知网、维普网、PubMed和Embase中关于吉西他滨联合顺铂、培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的系统评价，检索时限均为建库起至2021年12月。中文检索词为“吉西他滨”“培美曲塞”“长春瑞滨”“顺铂”“非小细胞肺癌”“系统评价”“荟萃分析”“Meta分析”，英文检索词为“gemcitabine”“GEM”“pemetrexed disodium”“pemetrexed”“vinorelbine”“NVB”“VNR”“cisplatinum”“DDP”“PDD”“non-small-cell lung cancer”“NSCLC”“systema- tic review”“system evaluation”“meta analysis”“system assessment”，组间用“and”连接，组内用“or”连接。中文数据库以万方数据库为例，英文数据库以PubMed为例，检索流程如表1所示;同时，手工检索相关文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献并提取资料;对于存在分歧的部分，则咨询并请求第三方协助判断。筛选文献从阅读题目及摘要开始，排除与主题明显不相关的文献后，再详细阅读全文，并根据全文内容来最终决定是否纳入本研究。资料提取的内容包括：第一作者、发表年份、纳入研究数、患者数、干预措施、使用的偏倚风险评价工具以及结局指标。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3系统评价软件对各项结局指标进行Meta分析，以优势比（OR）及其95%置信区间（95%CI）作为计数资料的效应指标。采用χ2检验评价纳入原始研究间的异质性，如果I 2≤50%，P>0.05，则采用固定效应模型进行Meta分析;反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。检验水准α=0.05。

1.5 纳入文献的方法学及证据质量评价

采用AMSTAR2量表对纳入文献进行方法学质量评价。该量表共包括16个条目，其中条目2、4、7、9、11、13、15为关键条目，各条目评价结果分为是（Y）、部分是（PY）、否（N）（详见后文）。采用GRADE工具对纳入文献的证据质量进行评价，从文献的局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5个方面对纳入文献的结局指标进行证据质量评级;证据等级分为高、中、低、极低质量（0个“-1”为高质量，1个“-1”为中质量，2个“-1”为低质量，3个及以上“-1”为极低质量，详见后文）。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

按照相应检索式进行检索，共获得文献301篇，去重后剩余87篇，阅读题目及摘要后进一步筛选得到16篇文献，经阅读全文最后获得9篇文献[14-22]。具体筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

最终共纳入9篇文献[14-22]，均为中文，发表时间为2010-2018年。其中5篇比较了吉西他滨联合顺铂对比培美曲塞联合顺铂的治疗效果[14-18];4篇比较了吉西他滨联合顺铂对比长春瑞滨联合顺铂的治疗效果[19-22]。文献质量评价方面，4篇文献采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具进行评价[14，16，18-19]，3篇文献采用Jadad量表进行评价[15，17，20]，2篇文献采用JUNI量表进行评价[21-22]。纳入文献的基本特征见表2。

2.3 纳入系统评价的结局指标比较

纳入系统评价评价了吉西他滨联合顺铂对比培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂治疗方案的疗效与安全性，其中7篇可以提取原始数据进行Meta分析[16-22]。结果显示试验组患者的有效率显著低于对照组;试验组患者的1年生存率显著高于对照组;试验组患者的恶心呕吐发生率、中性粒细胞减少发生率以及白细胞减少发生率与对照组比较差异无统计学意义;试验组患者的血小板减少发生率显著高于对照组。

2.3.1 有效率 试验组患者的有效率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.88，96%CI（0.79，0.96），P=0.007][16-22]。按照对照组干预措施的不同进行亚组分析，结果显示，吉西他滨联合顺铂的有效率显著低于培美曲塞联合顺铂[OR=0.71，95%CI（0.58，0.86），P=0.000 5][16-18]，但与长春瑞滨联合顺铂相当[OR=0.94，95%CI（0.84，1.05），P=0.28][19-22]。

2.3.2 1年生存率 试验组患者的1年生存率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.14，95%CI（1.03，1.27），P=0.01][16-19，21-22]。按照对照组干预措施的不同进行亚组分析，结果显示，吉西他滨联合顺铂的1年生存率与培美曲塞联合顺铂相当[OR=1.13，95%CI（0.93，1.38），P=0.20][16-18]，但显著高于长春瑞滨联合顺铂[OR=1.15，95%CI（1.01，1.30），P=0.03][19，21-22]。

2.3.3 恶心呕吐发生率 试验组患者的恶心呕吐发生率与对照组相当[OR=0.90，95%CI（0.79，1.04），P=0.15][16-19，21-22]。按照对照组干预措施的不同进行亚组分析，结果显示，吉西他滨联合顺铂的恶心呕吐发生率与培美曲塞联合顺铂[OR=1.10，95%CI（0.71，1.71），P=0.68][16-18]以及长春瑞滨联合顺铂[OR=0.86，95%CI（0.73，1.01），P=0.07][19，21-22]相当。

2.3.4 血小板减少发生率 试验组患者的血小板减少发生率显著高于对照组，差异具有统计学意义[OR=3.37，95%CI（2.55，4.46），P<0.000 01][16-22]。按照对照组干预措施的不同进行亚组分析，结果显示，吉西他滨联合顺铂的血小板减少发生率显著高于培美曲塞联合顺铂[OR=3.16，95%CI（2.39，4.16），P<0.000 01][16-18]以及长春瑞滨联合顺铂[OR=3.41，95%CI（2.31，5.04），P<0.000 01][19-22]。

2.3.5 中性粒细胞减少发生率 试验组患者的中性粒细胞减少发生率与对照组相当[OR=0.90，95%CI（0.47，1.73），P=0.75][16-18，21-22]。按照对照组干预措施的不同进行亚组分析，结果显示，吉西他滨联合顺铂的中性粒细胞减少发生率显著高于培美曲塞联合顺铂[OR=1.84，95%CI（1.38，2.46），P<0.000 1][16-18]，但显著低于长春瑞滨联合顺铂[OR=0.48，95%CI（0.41，0.55），P<0.000 01][21-22]。

2.3.6 白细胞减少发生率 试验组患者的白细胞减少发生率与对照组相当[OR=0.86，95%CI（0.38，1.98），P=0.73][16，18-21]。按照对照组干预措施的不同进行亚组分析，结果显示，吉西他滨联合顺铂的白细胞减少发生率显著高于培美曲塞联合顺铂[OR=2.62，95%CI（1.86，3.68），P<0.000 01][16，18]，但显著低于长春瑞滨联合顺铂[OR=0.41，95%CI（0.34，0.51），P<0.000 01][19-21]。

2.4 纳入系统评价的方法学质量评价

采用AMSTAR2量表进行方法学质量评价，等级评价标准如下：若无或仅1个非关键条目缺陷则评价为高质量;超过1个非关键条目缺陷，但无关键条目缺陷则评价为中质量;仅1个关键条目缺陷，伴或不伴非关键条目缺陷则评价为低质量;超过1个关键条目缺陷，伴或不伴非关键条目缺陷则评价为极低质量。参照该标准对纳入系统评价进行方法学质量评价，结果显示，3篇为方法学极低质量[14-15，19]，6篇为方法学低质量[16-18，20-22]，详见表3。

2.5 纳入系统评价的证据质量分级

为了解证据的可靠性，本文采用GRADE工具对纳入系统评价的单个结局指标进行质量分级。结果显示，中等质量证据占31%（14项），低质量证据占27%（12项），极低质量证据占42%（19项）;文献的局限性及发表偏倚是降級的主要因素，详见表4。

3 讨论

3.1 有效性與安全性

吉西他滨是一种阿糖胞苷类似物，为细胞周期特异性抗代谢类药物，其主要作用于DNA合成期和G1晚期的肿瘤细胞，具有抗瘤谱广、毒副反应轻等特点[23-24];培美曲塞通过干扰叶酸代谢发挥抗肿瘤作用[25];长春瑞滨是一类广谱抗肿瘤药物，通过破坏患者微管蛋白/微管平衡机制发挥抗肿瘤作用[26]。顺铂属于基础一线肿瘤治疗药物，能够通过和DNA联合进行DNA复制以及转录，达到抗癌效果，降低患者的病死率，但具有十分明显的不良反应，患者很难耐受[27]。临床上常采用吉西他滨、培美曲塞、长春瑞滨等与铂类联合的治疗方法，它们通过作用于不同的靶点，形成协同抗肿瘤作用，减少药物不良反应的发生。本文结果显示，吉西他滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的有效率显著低于培美曲塞联合顺铂，而与长春瑞滨联合顺铂相当;吉西他滨联合顺铂的1年生存率与培美曲塞联合顺铂相当，但显著高于长春瑞滨联合顺铂;吉西他滨联合顺铂的恶心呕吐发生率与培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂相当;吉西他滨联合顺铂的血小板减少发生率显著高于培美曲塞/长春瑞滨联合顺铂;吉西他滨联合顺铂的中性粒细胞减少发生率、白细胞减少发生率显著高于培美曲塞联合顺铂，但显著低于长春瑞滨联合顺铂。

3.2 纳入系统评价的方法学质量

本文通过AMSTAR2量表来评价纳入系统评价的方法学质量，结果发现已有系统评价存在的主要问题包括：（1）在文献纳入标准上未充分考虑灰色文献，可能会导致结果存在一定偏倚性;（2）未提供完整的纳入与排除文献清单;（3）部分文献没有描述纳入研究的基本特征或没有完整描述纳入研究的基本特征;（4）未充分评估发表偏倚的可能，这可能对文献的真实性产生影响;（5）未描述相关利益冲突，可能会影响结果的客观性。总之，纳入系统评价的方法学质量总体偏低，质量有待提高。未来研究应严格按照AMSTAR2量表的方法学质量要求进行归纳和总结，如研究者应该提供纳入和排除文献的清单、完整描述纳入研究的基本特征、提及是否存在利益冲突等，来保障和提高系统评价的方法学质量。

3.3 纳入系统评价的证据质量

运用GRADE工具对纳入系统评价的各个结局指标进行质量分级，结果中等质量证据占31%、低质量证据占27%、极低质量证据占42%，证据质量总体偏低，这表明系统评价的结果和真实情况可能会有一定差异。研究的局限性及发表偏倚是导致降级最多的因素，主要体现在已有系统评价未充分进行分配隐藏和设盲，漏斗图不对称或纳入的研究数量太少。这提示未来研究应注意分配隐藏和设盲的问题，纳入更多样本使CI足够窄，以及纳入更多研究从而减小发表偏倚。

4 结语

总体来说，吉西他滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的有效性与安全性较长春瑞滨联合顺铂有优势，特别是在1年生存率、中性粒细胞减少发生率和白细胞减少发生率方面;吉西他滨联合顺铂的有效性与安全性不优于培美曲塞联合顺铂。但本文受语种的限制，仅搜索了中英文文献，纳入的系统评价总体方法学质量不高、证据质量偏低，可能会对结果造成一定影响。建议研究者以后在进行系统评价时，要严格按照AMSTAR2量表要求规范实施，以提高文献质量，为临床治疗NSCLC提供更可靠的参考依据。

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（收稿日期：2021-12-16 修回日期：2022-01-18）

（编辑：刘明伟）Yt6371828673023

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