肠道菌群与溃疡性结肠炎关联性的研究进展

刘新悦，王天城，孙 娟

(安徽中医药大学 1.中医学系；2.中西医临床医学系；3.科技处，安徽 合肥 230012)

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种主要累及直肠、结肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎性疾病，以里急后重、黏液脓血便等为临床特点，易出现隐窝病变甚至结肠癌变等并发症。其发病率具有偏向性，以20～40岁的青壮年为高发人群。翟自鹏等[1]通过整理过往UC发病率的数据，发现老年患者的比例有所上升，高龄已成为UC机会性感染和不良事件的独立危险因素。刘鸿程等[2]研究发现，我国UC的发病率约0.0116%，且呈上升趋势，欧美国家发病率明显高于亚洲地区。

目前针对UC的传统治疗方法包括氨基水杨酸糖、免疫抑制剂及皮质激素等药物治疗以及结肠切除的外科手术干预，但疗效并不满意。近年来，伴随分子生物学的发展，有关研究已取得重大进展。现代医学的新型治疗手段如粪菌移植、微生态制剂和中医扶正祛邪理论治疗UC等成为研究热点。现将近年来的研究进展综述如下。

1 肠道菌群

1.1 肠道菌群的构成与分类正常肠道菌群的组成以细菌为主，其数量高达100万亿，从空肠到结肠的肠道菌群的菌种分布数量与组成各不相同。肠道菌群根据需氧情况分类，可分为需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌，其中以厌氧菌为主；根据其生理功能分类，则可分为致病菌、有益菌和中性菌。常见的致病菌有假单胞菌、产气荚膜杆菌、变形杆菌、葡萄球菌、酵母菌、白色念珠菌及克雷伯菌属等，大肠埃希菌、肠球菌、乳杆菌及韦荣小球菌被认为是中性菌，有益菌通常有类杆菌、优(真)杆菌、消化球菌及双歧杆菌，且大部分归属于厚壁菌门和拟杆菌门，对维持肠道正常运作有益。丰富的肠道菌群组成使得肠道的功能多样，包括屏障功能、免疫功能以及代谢与营养功能[2]，这些功能有助于人体维持正常的运作。同时因为肠道菌群过于丰富，其具体组成尚未完全确定[4]。荧光定量PCR检测方法是目前认为检测肠道菌群的最新有效手段。

1.2 肠道菌群参与构成肠道屏障肠道黏膜屏障由肠上皮和紧密连接构成，其结构基础为黏膜表面上皮的完整性和正常的再生能力[3]。肠道屏障分为生物屏障、化学屏障和机械屏障，其中生物屏障由正常的肠道菌群参与构成，是外部环境与肠道黏膜之间联系的纽带。

1.3 肠道菌群的影响因素除了饮食、体质、环境等常见影响因素之外，微生物释放的生物活性物质也会影响肠道和免疫的稳定性[4]，从而对肠道菌群产生较大影响；同时考虑到肠道菌群与人体代谢互为供体，人体代谢的异常与否也成为肠道菌群是否产生病理性改变的一大因素。

1.4 肠道菌群的研究现状郭晓燕等[5]通过比较中国医疗队肠道菌群在国内外的变化，发现医疗队出国后发生改变的肠道菌群在回国后恢复了出国前的状态，得出肠道菌群受居住环境及饮食影响的结论。高春辉等[6]通过对近20年来中国肠道菌群研究文献的大数据分析，发现饮食失当诱发的肥胖与肠道菌群关系密切，得出对肥胖机制的再探索极有利于肠道菌群研究的结论。

2 溃疡性结肠炎

2.1 现代医学对UC的研究蒙特利尔工作组研究表明，溃疡性结肠炎病情发展分为临床缓解期(无明显症状)、轻度(每日排便次数≤4，可能便血，无全身症状)、中度(每日排便次数>4，出现全身症状)和重度(6次以上血便，脉搏≥90次/min，体温≥37.5 ℃，血红蛋白<10.5 g/dL，血沉≥30 mm/h)四个程度。关于UC的病变部位，60岁及以上人群病位多在左侧，亚裔整体上而言左侧结肠炎和全结肠炎发病率更高。

有关UC的致病原因，至今学界仍无定论，肠道菌群、遗传、环境、情绪等都成为可能因素。但可以确定的是一旦获病，即意味着患者终生都可能复发，因此对于UC患者心理看护、健康教育、饮食习惯、用药管理等潜在复发因素的研究尤为重要[7]。

在治疗方面，主要的治疗手段包括粪菌移植、微生物制剂以及外科手术干预，这些手段可以相互弥补治疗方面的缺陷，例如微生物制剂的合理运用是UC治疗与控制的辅助手段，尤其在UC需要外科手术干预时，可高效降低术后并发症的可能性[8]。

阑尾作为肠道菌群稳定性的重要保障，对于修复UC带来的伤害以及维稳肠道菌群都有积极作用，能有效预防UC进行性发展,又因非必要的阑尾切除手术不仅会加重UC的病情，而且会引发其他肠外疾病，所以UC的外科手术干预不是必需的治疗手段。在次要的治疗手段方面，例如护理手段，治疗过程中的并发症会引发患者因自身接受治疗产生的痛苦而衍生消极情绪，家庭与社会的脱节感也会阻碍病情的良性发展，因而需要一套有利于患者身心积极发展的护理模式[9]。丹尼斯团队[10]已将UC的治愈考量层面深入至症状、内镜和组织学缓解，统称为疾病清除，具体表现为肠道黏膜愈合，以此作为UC治疗的最高目标。

2.2 中医对UC的研究中医认为UC的基本病因有湿热、痰浊、气滞、食积和血瘀等[11]，脾、肝、肾、肺等脏器的功能失调成为诱因。中医并无与UC直接对应的病名病症，但根据其临床表现可将其归为“痢疾”、“泄泻”、“肠澼”、“藏毒”等，其中最具有代表性的为“泄泻”[1]。中华中医药学会现将溃疡性结肠炎分为大肠湿热证、寒热错杂证、脾虚湿蕴证、脾肾阳虚证、肝郁脾虚证和阴血亏虚证六种主要证型，除这六种证型外，常见证型还包括血瘀肠络证。其根本病机为本虚标实，活动期以标实为主，缓解期以本虚为主，治疗原则为健脾益气、清热化湿及活血理气[13]。

3 肠道菌群与溃疡性结肠炎的关系

当肠道菌群失调时，会导致肠腔上皮屏障受损，能直接影响肠腔通透性，并且肠腔通透性异常发生在UC发生之前，从而可能导致溃疡性结肠炎。裴玲艳等[3]研究发现患病情况下肠腔内菌群与内部黏液菌群有很大的不同，生理状况正常的情况下则无差异，内、外黏液层的生态失调与UC的发病密切相关，并且UC患者的黏液菌群主要在黏液外层发生共生失调。可见肠道菌群的变化直接的影响了溃疡性结肠炎的发生与否，而肠道黏膜屏障的异常会改变病原微生物组成、毒力与侵袭力，且进一步加重炎症，溃疡性结肠炎同样会使肠道菌群失调加剧。

UC符合中医理论中的对立统一概念，与“正气”的亏虚有关，可理解为肠道内有益菌群发生病理性改变。对UC进行分型实验，结果显示：患有不同中医证型的UC患者的肠道菌群结构有特征性区别，如脾气虚弱证的肠道菌群特征为梭菌属、拟杆菌属以及幽门螺杆菌等菌群数量上升，而乳酸菌、大肠埃希菌和分枝杆菌属等菌群的数量下降。

4 肠道菌群对溃疡性结肠炎的治疗作用

4.1 现代医学对UC患者肠道菌群的影响

4.1.1 粪菌移植 粪菌移植(Fecal microbiota transplantation，FMT)调节肠道菌群有益菌、中性菌和致病菌的组成占比，通过灌肠、造瘘或内镜等手段，将健康人体的粪便在特殊处理后植入患者的肠道内以达到使异常的肠道菌群恢复成正常状态的目的。FMT的疗效受个体体质、疾病严重程度、病变部位、FMT供体、输注途径及剂量等因素的影响。

新南威尔士大学等单位[14]关于FMT在UC治疗过程中细菌代谢物以及黏膜和血液免疫细胞群的研究表明，粪便丁酸浓度与UC的FMT效应及疾病活动性均无相关性，黏膜免疫群体与疾病活动之间存在显著相关性，而与FMT之间无显著相关性。因而尽管FMT可以催生短链脂肪酸，特别是丁酸，来缓解病情，但试图通过检测患者粪便丁酸浓度或黏膜免疫群体状态的方式是无法知晓FMT对UC的疗效情况的。

Sudarshan Paramsothy等[15]的研究确定了结肠黏膜和粪便中与FMT治疗UC患者疗效相关的细菌和代谢途径，该结论为临床粪菌移植治疗UC选择最适合供体提供了指导，得出如何修改FMT治疗或更明确的(如窄谱)微生物治疗操作的结果，以增强疗效。FMT所选供体的菌群多样性越大与受体菌群的相似度越高，其治疗效果越好[5]。首先FMT自身所取菌群丰富度高，其次有助于原生内环境菌群提高多样性，能有效改善复发性和耐药性艰难梭菌感染的情况。凭借FMT所取菌群的高丰富度、易获取性以及后续稳定性强的特性，FMT拥有了成功率高、副作用少的优势，几乎成为治疗UC新手段中的首选。但粪菌移植还是存在着缺陷与安全隐患，如操作的不规范会致使耐药菌引起侵袭性感染等风险[2]。

4.1.2 微生态制剂 微生态制剂与粪菌移植的治疗机制相似，都是通过不同外物介入手段从而调节肠道菌群的结构，恢复肠道菌群的平衡，修复肠道黏膜屏障以减轻炎症反应达到治愈目的。双歧杆菌三联活菌散是常见的微生态制剂，但相比于单纯的微生态制剂，联合免疫调节剂美沙拉嗪治疗UC疗效更佳[16]。同时需要结合患者病情和心理，对于病情较轻或处在早期及不耐受药物副作用的患者，不建议使用联合治疗，而应选用单药治疗[17]。刘鸿程等[2]研究表明微生态制剂可能导致菌群移位感染。张涛等[18]通过实验提出微生态制剂的安全性处于安慰剂与FMT之间的结论。

4.1.3 肠内肠外营养支持疗法 分为肠外营养(Parenteral nutrition，PN)支持疗法和肠内营养(Enteral nutrition，EN)支持疗法两种手段。PN能够不借助肠道消化来获取营养，但长时间使用会损害肠道粘膜，适合急症治疗；EN为缓解PN带来的副作用要求患者主动进食，费用低且使用方便。二者互补，前者见效快，后者弥补前者治疗带来的副作用，根本机制与FMT和微生态制剂相似[4]，都会改善肠道菌群。

4.2 中医药对UC患者肠道菌群的影响运用中医药从肠道菌群角度治疗UC的治疗机制，其增加有益菌、减少致病菌的理论与中医的“扶正祛邪”理论有相通之处，二者可相结合而进一步治疗UC。比如湿热内盛型与脾肾阳虚型各通过黄芩汤加减和暖脾、温肾、止泻之法来减少条件致病菌或致病菌的数量(即所谓的祛邪气)以达到缓解炎症的目的；而脾气亏虚型借健脾类复方来增加有益菌的数量(即所谓的扶正气)来治疗疾病。现有的诸多新型治疗手段都是通过使肠道菌群的结构合理化来达到治疗目的。中医药对UC肠道菌群的调节主要包括免疫调节、保护肠道屏障、调节相关黏附分子和抗氧化等四个方面的作用[19]，从多方面增强中医药治疗UC愈前愈后的疗效。

夏文祥等[20]研究表明，将治疗UC的中医疗法分为中药复方、灌肠、栓剂和灸法四大类。UC重症患者经中药内服和灌肠后，肠道菌群的有益菌增加且致病菌减少，可见通过中医药调节肠道菌群来治疗UC的方法可行[21]。至于UC的后期治疗宜以护、补脾肾为主，中医领域里标本兼治辅以现代医学的灌肠治疗，能有效控制病情[22]，可再配合针灸以达到远近期疗效。UC活动期治疗当以清热除湿、调气和血和祛腐生肌为主；缓解期当以健脾益气为主，兼以补肾，配以清热化湿祛除余邪[12]。

采用中药灌肠的疗法，首先该方法具有药物直达病灶、药物利用率高、治愈率高和副作用小等优点。经丁泽民[12]老先生提供的由复方珠黄散、金银花、地榆和白及组成的溃结灌肠液药方，较于单纯的美沙拉嗪，在诱导缓解、促进黏膜愈合、改善患者临床症状、降低炎症指标、改善患者生存质量、改善肠道菌群总量及丰富度等方面有效率更高，可惜的是灌肠疗法对乙状结肠以上的病位并不奏效[12]。俞芸[23]研究发现溃结灌肠液联合西药，在改善患者临床症状、诱导疾病缓解和改善黏膜愈合率等方面效果更佳。

选取中药复方进行治疗，曾思敏等[11]从疾病发展过程中气血、寒热、虚实、表里的演变角度，辅以“肺与大肠相表里”、“脾病及肾”的生理病理特点，将治疗UC的中药疗法分为清肠化湿法、调气和血法、寒热并调法、温脾暖肾法、疏利肺气法、逆流挽舟法、消痈生肌法和化浊解毒法等。针对大肠湿热型泄泻，黄芪汤在抗炎方面优于四神丸、痛泻药方，更适合作为UC的抗炎靶点治疗药物，且在良性调节水运平衡和肠道菌群丰富度方面也效果显著；痛泻药方在减轻腹泻方面优于黄芪汤、四神丸。梁镫月团队[24]经过实验发现中药复方不仅可以改变肠道菌群，还可抑制炎症因子。在药物选择方面，李鹤团队[13]通过对治疗UC中药的综合研究，得出药物选择的偏向性。药性以温、寒、平为多，药味以苦、甘、辛为主，主要归属脾、胃、肺、肝经，其中运用最多的五味药物为白术、甘草、白芍、茯苓和党参，位居前五的配伍组合为“白术、甘草”，“白术、茯苓”，“党参、白术”，“甘草、白芍”和“白术、白芍”，以健脾益气、清热化湿、疏肝理气药物为主，常配伍温阳补虚和养血活血类中药。中药作为天然药材，其引发的不良反应远小于西药，可以发挥益生元和调节肠道菌群等作用，已成为有效治疗UC药物的研究热点。

5 结语

溃疡性结肠炎是一种病因未明的难治性消化性疾病，其病程长，病情轻重悬殊，易反复发作，治疗相当棘手。肠道菌群紊乱是其重要的致病因素之一，目前以肠道菌群为切入口来治疗UC已成为大趋势，主要是将患者肠道菌群的构成合理化进行治疗，即中医的“扶正祛邪”。多采取中西医结合疗法，根据患者的体质与病情需要及时调整治疗方案。粪菌移植或微生态制剂等手段配合中医灌肠或是中药复方、针灸等方法，再结合适宜的护理模式，对患者愈前愈后大有裨益，一定程度上也减轻了患者在治疗过程中的身心折磨。

肠道菌群数量巨大、种类繁多，其是否为溃疡性结肠炎发病的根本机制之一以及在UC治疗中发挥的作用还有待进一步研究，以期将肠道菌群基础研究与溃疡性结肠炎的临床实践相结合，探析UC的致病机制及针对性的治疗方案，从而提高临床疗效。