淫羊藿主要单体活性成分及其治疗阿尔兹海默病的作用机制研究进展

宋剑菲，康婧青，刘 慧，郑 玥 综述 张 磊 审校

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。随着人口老龄化加剧，AD人数增长迅速，预计30年后全世界AD人数将突破1.3亿[1]。AD早期症状包括记忆丧失、认知障碍、冷漠和抑郁，严重干扰患者的日常生活[2]。但AD的发病机制复杂，探寻与研究安全有效的抗AD药物已成为世界各国医药领域的重难点及热点之一[3]。传统中医认为，脑-肾关系密切，“肾主骨生髓，脑为髓之海”[4]，淫羊藿作为传统的补肾中药，具有免疫调节、改善心脑血管功能、延缓衰老等功效。笔者对近几年淫羊藿治疗AD的进展进行综述，旨在为AD的临床治疗及淫羊藿治疗作用的深入研究提供依据。

1主要单体活性成分

淫羊藿含有黄酮类、生物碱、木脂素、苯酚苷、多糖、挥发油等多种化学成分[5]。淫羊藿苷(icariin, ICA)是淫羊藿提取物总黄酮的主要有效活性单体成分，用反相高效液相色谱法测定不同品种淫羊藿中ICA的含量一般在0.003%～1.55%。ICA有良好的脂溶性，可通过血脑屏障进入大脑发挥作用，现代药理学研究发现，ICA具有改善心脑血管循环、抗肿瘤、抗凋亡、免疫调节、抗炎等多重药理学作用，是近年来国内外研究的热点之一[6, 7]。ICA被人体吸收后可迅速代谢为淫羊藿次苷Ⅰ(icariside Ⅰ, ICS Ⅰ)、淫羊藿次苷Ⅱ(icariside Ⅱ, ICS Ⅱ)和淫羊藿素(icaritiin, ICT)，这些衍生物对机体抗氧化有促进作用[8]。ICS Ⅱ同时也是一种可以从淫羊藿中提取的苯基化黄酮苷，已被证明具有广泛的药理活性，包括抗癌、抗炎和抗骨质疏松[9]。ICT属于黄酮类化合物，有抑制肿瘤细胞分化的作用。有研究表明ICT具有强烈的雌激素样活性，可发挥抗氧化等作用，对大脑学习记忆功能的改善产生积极作用[10]。

2治疗AD作用机制

2.1 抗β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白高度磷酸化 大脑中的β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)聚集是AD发生的关键因素[11]。Aβ的过度聚集会导致神经系统的神经毒性及神经元退化，最终导致神经元死亡。另外，Tau蛋白过度磷酸化与AD发病关系密切，过度磷酸化Tau蛋白可使Tau异常定位至神经元树突，影响突触信息传递，导致神经细胞正常生理功能的不可逆受损[12]。AD出现的病理特征最主要是由于Aβ的沉积形成炎性斑及Tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结损害了大脑的正常学习与记忆功能，导致出现大脑不清醒、痴呆样症状[13]。因此，拮抗Aβ的沉积及Tau蛋白的过度磷酸化是防止AD的最主要途径与方法。淫羊藿中的ICA已在动物模型中得到广泛研究，能够减少Aβ的产生和淀粉样斑块的沉积，并增强学习和记忆能力[14]。ICA可通过介导PI3K/Akt途径抑制Tau蛋白的氧化应激，减少细胞凋亡和促进细胞活力，并在体外防止氧化损伤[15]。Li等[16]研究显示，ICA能有效抑制同型半胱氨酸诱导的P-Tau升高，同时下调细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)的磷酸化，恢复同型半胱氨酸对大鼠皮质神经元造成明显损伤来发挥神经保护作用。Yin等[17]研究发现，ICS Ⅱ可通过上调PPARα和PPARγ，激活BDNF/TrkB/CREB信号通路，抑制Aβ生成和促进Aβ降解来减轻半胱氨酸所致的认知障碍和海马神经元死亡。ICS Ⅱ也有可能通过抑制淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)和β样前体淀粉样蛋白裂解酶1(β site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)的表达及抑制PERK/eIF2α/PPARγ信号通路，减少APP/PS1转基因小鼠衰老斑块的形成、Aβ的生成及神经元的降解，进而减少大鼠空间学习和记忆障碍[18]。此外，ICT具有阻止或延缓AD病理进展的潜力，Li等[19]研究表明，ICT通过下调快速老化SAMP8小鼠海马中BACE1的表达来减少Aβ的产生，抑制神经细胞凋亡反应，从而改善记忆和学习能力。

2.2 抑制脑内炎症 炎症学说在AD的预防及治疗中一直是热点问题，在AD患者及动物模型的脑内均可检测出炎症因子的存在，越来越多的证据表明炎症通路可能调节AD进展[20, 21]。小胶质细胞介导的神经炎症是AD的标志，研究发现，炎症在AD早期就已经出现，随着疾病的进一步发展，胶质细胞持续活化可以释放促炎和趋化因子，炎症因子过多形成慢性炎症，进一步导致氧化应激和神经元凋亡等神经毒性，加快AD发展。因此，抑制炎症成为治疗AD的重要手段。Guo等[22]研究发现，ICA能抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的海马TNF-γ、IL-1β和COX-2免疫反应阳性，减少大脑神经炎症，显著改善LPS所致脑功能障碍大鼠的空间学习和记忆能力。除此，淫羊藿中的ICS II可通过抗炎和抗凋亡作用来逆转Aβ诱导的认知障碍[23]。Zhou等[24]研究发现，ICS Ⅱ不仅减轻了LPS诱导的神经元形态学改变和神经炎症，而且抑制了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，同时下调炎症因子COX-2、IL-1β、TNF-α水平，这表明ICS II具有神经保护作用。Zheng等[25]的研究表明，ICS II可以通过IKK/IκB/NF-κB/BACE1星形胶质细胞信号转导通路抑制LPS诱导的炎症。朱梦琳等[26]研究发现，ICT可以抑制LPS诱导的小鼠海马区的炎症反应，可通过抑制iNOS和COX-2蛋白表达减轻炎症。

2.3 改善激素相关信号通路 雌激素与AD的患病率相关，研究发现，雌激素及其受体在外周及中枢神经系统中都有表达，且具有重要的神经保护作用[27]。研究表明，通过卵巢切除降低雌激素水平会增加神经细胞损伤，从而加强神经退化过程[28]。淫羊藿中的ICA具有较强的激素样作用，它通过与孕激素膜受体结合，与G蛋白不同亚基产生相互作用，下调cAMP水平，活化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信号途径，最终影响大脑的学习与记忆功能。李立等[29]研究发现，ICA可通过孕激素膜受体介导c-Jun氨基末端激酶调控下游转录蛋白的表达，从而改善AD小鼠的记忆与学习功能。此外，ICA还可通过改善脑胰岛素信号通路障碍对神经系统进行保护作用。燕飞[30]研究发现，经ICA治疗可明显改善小鼠皮质神经元损伤，减少神经元的死亡，减轻Aβ沉积，抑制Tau蛋白过度磷酸化，其作用机制可能与ICA改善胰岛素信号通路障碍有关。

2.4 改善线粒体功能损伤拮抗氧化应激 据文献[31]报道，在神经退行性疾病中，神经元中的H2O2水平异常高，这被认为是氧化应激诱导的神经元损伤的原因。线粒体是内源性氧自由基产生的源头，在一般情况下产生的自由基会被抗氧化系统快速清除，但自由基过量时会诱发氧化应激反应，可导致细胞内神经元内的核酸、蛋白质等生物活性物质发生变性，对神经元造成损伤，从而进一步诱发皮质神经元、突触的丢失以及神经元的凋亡而导致AD。因此，抗氧化应激反应成为预防及治疗AD的重要措施之一。王占奎等[32]研究发现，淫羊藿中ICA对快速老化SAMP8小鼠的氧化应激损伤具有一定保护作用，可达到预防AD的效果。韩双雪[33]研究结果表明，ICA可抑制BACE1的表达，修复AD的病理损伤；同时可增加线粒体在轴突的运输，纠正AD所致线粒体分裂-融合的失衡，修复线粒体功能的损伤。除此之外，淫羊藿中的ICS Ⅱ也具有抗氧化应激、线粒体功能障碍和凋亡的作用[34]。Gao等[35]研究表明，ICS II对高浓度H2O2诱导的大鼠神经元PC12细胞损伤具有保护作用，通过抑制ROS/GSK-3b信号通路显著降低了H2O2诱导的细胞内ROS水平和自噬，减轻线粒体介导的功能障碍和自噬。淫羊藿中的ICT还可激活Nrf2，使Nrf2从细胞质向细胞核的转运，进而增加HO-1和NQO-1的表达，减少线粒体ROS的产生，发挥抗氧化应激的作用[36]。有研究显示，ICT能通过PI3K/Akt通路发挥抗炎和抗氧化应激作用改善大鼠心肌功能，减轻缺血/再灌注损伤[37]。

2.5 改善脑内金属离子代谢紊乱 金属离子代谢紊乱是造成AD的主要原因之一，也是目前研究的重点。普通人脑中的游离金属离子浓度很低，不会影响神经系统的正常功能运作，但AD患者脑中金属离子调节会失衡，导致浓度升高。研究表明，AD患者脑水平中金属离子的水平异常升高[38]，包括Fe3+、Cu2+、Zn2+等，这些异常升高的金属离子水平会启动机体的级联放大效应，与Aβ的沉积、Tau蛋白的磷酸化紧密相关，进而导致神经元死亡[39]。因此，调节脑内金属离子水平对于AD的治疗至关重要。马冬雪等[40]研究发现，淫羊藿复方有效组分可上调AD细胞模型的ADAM10表达，增强APP的非淀粉样代谢通路，减少Aβ积聚，达到对于AD的治疗效果。李雪霞[41]研究结果显示，淫羊藿、黄芪、葛根有效组分复方可通过上调铁调素(HAMP)的表达，促进APP水解关键酶ADAM10和ADAM17的表达，抑制BACE1的表达，达到减少Aβ的生成，从而改善小鼠的记忆与学习功能。由此表明，淫羊藿复方可通过调节HAMP的表达来改善脑金属离子水平，进而减少Aβ样蛋白在脑内的沉积。董贤慧等[42]通过研究发现，淫羊藿等复方有效组分可上调AD模型小鼠大脑皮质FPN1的表达，抑制AD小鼠脑Fe3+的超载，缓解脑内金属离子失衡带来的中枢神经系统功能减退，缓解AD的症状。

综上所述，淫羊藿的主要成分ICA、ICS Ⅱ、ICT对AD的防治有效，可能与抗β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白高度磷酸化、调节大脑炎症、改善激素相关信号通路、改善线粒体功能损伤拮抗氧化应激作用、协调脑内金属离子水平等方面有关，但具体机制尚不太明确。目前对淫羊藿的多数研究处于药效及机制等方面的初期阶段，相信随着研究者们对于淫羊藿的药理药效及机制的不断研究完善，淫羊藿有望成为临床上AD治疗的理想中药。