硬膜外分娩镇痛相关产时发热研究进展

周子瑜，徐世琴，沈晓凤

[南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)麻醉科，南京 210004]

硬膜外分娩镇痛在很大程度上消除产妇在分娩过程中的宫缩痛和不良心理因素。研究指出，接受硬膜外分娩镇痛的产妇在分娩过程中体温不断升高，出现发烧的症状，被称为硬膜外相关产时发热(epidural-related maternal fever,ERMF)。目前产时发热尚未无明确的诊断标准，通常界定为≥37.5℃或≥38℃[1]。产时发热的发生率在不同研究中有较大差异，Sultan等研究指出接受硬膜外镇痛产妇的产时发热率约为1.6%～46.3%，未接受硬膜外镇痛产妇的产时发热率约为0%～26.2%[2]。产时发热可引起一些不良母婴结局，如器械助产、剖宫产、胎儿死亡及新生儿败血症率升高[3-4]，因此临床上应尽量减少产时发热的发生。本文回顾分析了与硬膜外相关产时发热有关的可能因素以及产时发热对母婴的影响。

1 硬膜外相关产时发热的可能机制

1.1 感染性炎症 在传统认知中，发热似乎与感染有关。目前硬膜外镇痛对产程的影响仍不明确，部分学者提出接受硬膜外镇痛产妇的产程缩短[5]。另一部分学者认为选择硬膜外镇痛产妇的产程时间可能更长[6]，这可能增加破膜到胎儿娩出时间、阴道检查次数、缩宫素使用率及其他产科干预频率，从而增加感染风险[7]。感染性炎症是指病原微生物进入宫腔形成羊水、胎盘、羊膜及绒毛膜等部位的感染。Sharma等[8]进行了一项双盲随机对照研究，结果表明与空白对照相比，预防性使用抗生素没有降低产时发热率。并且，产时发热产妇的胎盘组织学培养缺乏病原微生物证据[9-10]。这些都提示感染性炎症可能不是产时发热的主要因素之一。

1.2 非感染性炎症 病原学证据的缺乏提示产时发热可能是一种非感染性炎症。非感染性炎症指在没有病原体存在而由组织损伤后释放的内源性因子(如IL-6等)驱动炎症反应的过程。Chen等[11]随机对照研究发现，与未发热的产妇相比，处于产时发热产妇血清中的炎症因子，如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平较高。IL-6及TNF-α是免疫及炎症反应过程中的重要组成部分[12]。这些炎症因子可能与产时发热的关系十分密切。为论证这个观点，Segal等[13]在怀孕大鼠体内注射IL-6，诱导类似产时发热的非感染性体温升高。产妇入院时血清中较高IL-6值与发热风险相关[14]。这些研究都提示非感染性炎症可能是产时发热的基础。一项研究发现，预防性使用糖皮质激素可将产时发热率从21.8%降至2.0%，但可能增加新生儿菌血症发生率[15]。这项研究提示产时发热的非感染性炎症的机制。此外，Chai等[16]研究发现，较低的淋巴细胞基础值与产时发热风险增加相关。

1.3 麻醉药物

1.3.1 局麻药 局麻药在硬膜外分娩镇痛中的使用十分普遍，局麻药也是产时发热的可能因素之一。一项研究将人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)和胎盘滋养细胞(TBs)置于罗哌卡因溶液中浸润，发现罗哌卡因不仅可通过多种途径来诱导氧化应激、炎症反应及细胞凋亡，还可增加两种细胞中IL-6、IL-8及PGE2(prostaglandin E2，前列腺素E2)的释放[17]。IL-6和IL-8与产时发热的关系十分密切，这一研究进一步提示了非感染性炎症的假说。此外，也有研究发现，布比卡因可促进线粒体损伤从而诱发炎症反应，引起炎症因子的升高；同时抑制IL-1受体拮抗剂[anti-pyrogenic cytokine interleukin(IL)-1 receptor antagonist，IL-1ra]来促进产时发热的发生[18]。局麻药浓度也是影响产时发热的一个因素。曹家刚等随机对照试验表明，分娩镇痛时使用较低浓度罗哌卡因(0.075%)可产生较低的产时发热率(10.0%)[19]。这可能是因较低浓度局麻药对体温中枢影响及对细胞损伤的程度较轻。

1.3.2 阿片类药物 阿片类药物通常作为镇痛方案中局麻药的佐剂来使用。阿片类药物可能对产时发热有一定的影响。Negishi等[20]在志愿者中注射IL-2诱导发热的状态，并静脉给予芬太尼观察对体温的影响，结果显示与空白对照组相比，芬太尼降低了发热率。但Jeffrey等研究使用纳布啡进行静脉分娩镇痛时未观察到与Negishi相似的结果,他们的结果提示使用纳布啡既没有增加也没有降低产时发热率[21]。这两项研究均未表现出对发热的诱导作用，可能与全身静脉给药方式相关。一项随机对照研究发现，与硬膜外分娩镇痛相比，全身静脉使用瑞芬太尼对产时发热的影响更小[22]。另一方面，Tian等[23]使用舒芬太尼进行连续蛛网膜下腔麻醉增加了产时发热率。这些研究结果表明，阿片类药物的不同给药方式可能对产时发热有不同的影响，即椎管内用药可能增加产时发热率，而静脉用药可能对产时发热无诱导作用，具体机制仍不明确，未来仍需大量研究来讨论这个问题。

1.3.3 其他药物 一项回顾性研究发现，静注硫酸镁可降低产时发热率[24]。可能机制为硫酸镁通过体温中枢及抑制炎症反应降低温度。同时，右美托嘧啶可降低产时发热率[25]。右美托嘧啶是一类α肾上腺素受体激动剂，由于其具有良好的镇静镇痛作用被广泛用于产科麻醉。目前研究表明，右美托嘧啶的降温作用可能与α-2肾上腺素受体及c-Jun N-末端激酶相关。

1.4 体温中枢的调节 人体的温度调节主要由下丘脑的体温调节中枢控制。皮肤和脊髓的热感受器向下丘脑传入信号。传统认知下，人体在硬膜外镇痛后阻滞平面以下皮肤血管扩张，从而引起机体体温下降。然而，产妇在接受硬膜外分娩镇痛后体温往往会逐渐上升。这表明硬膜外分娩镇痛可能对产妇的体温调节有一定的影响。分娩时的宫缩痛可引起产妇过度换气从而通过肺散发多余热量[26]，分娩镇痛通过阻断交感神经抑制了这一过程，从而引起热量的聚集。同时硬膜外镇痛通过抑制交感神经提高了出汗阈值。硬膜外镇痛可通过肾上腺素受体引起阻滞平面以下血管扩张，引起热量散失，从而导致阻滞平面以上代偿性血管收缩，减少热量的散失。此外，硬膜外镇痛可能影响到体温调节中枢的“调定点”，从而影响体温。白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症因子为机体中常见的致热源，它们可能影响机体体温中枢的“调定点”，从而影响体温[27]。而硬膜外镇痛可促进炎症因子的增加[19]。在临床上，接受硬膜外镇痛的剖宫产患者或非产科患者并未出现这种特殊现象。关于硬膜外镇痛对体温中枢影响的具体机制仍需进一步研究。

1.5 硬膜外穿刺技术 硬膜外穿刺属于创伤，可能激发机体的炎症反应，引起机体炎症因子水平上调，参与产程后期的体温上升。然而尚缺乏较高质量的研究，未来研究应重点讨论硬膜外穿刺是否引发机体的炎症反应及炎症反应程度。

2 产时发热对母婴的影响

2.1 对产妇的影响 产妇出现产时发热时，可引起心率增快、氧耗增多等基础代谢率升高的表现，导致体内酸性代谢产物增加，使产妇易产生酸碱代谢失衡及电解质紊乱等不良表现。因此，为保护胎儿免受宫内不良环境的影响，产科医生往往会增加器械助产及剖宫产率，以尽快终止妊娠[28]。此外，产时发热很难与感染引起的发热鉴别，因此可对正常的产程管理造成困难，引起抗生素的使用率及一些相关检查的增加，导致不必要的医疗成本增高[3]。

2.2 对胎儿及新生儿的影响 产妇在分娩时温度不断升高，胎儿在宫腔内易受热量传递的影响，出现体温升高。易引起胎心率加快，胎儿血供中的氧含量逐渐减少，甚至胎儿窘迫。很多研究发现，产时发热与新生儿出生后Apgar评分降低、新生儿败血症、早发性新生儿癫痫及入住新生儿重症监护室(Neonatal Intensive Care Center,NICU)率升高等不良结局相关[3,29-30]。Segal等将IL-6注入孕鼠中建立非感染性产时发热的模型，发现出生后仔鼠的大脑重要学习区的小胶质细胞的激活显著增加，且大脑区域更易发炎[13]，提示产时发热可能导致胎儿脑损伤。一项荟萃分析佐证了这个观点[29]，产时发热和新生儿神经系统不良结局显著相关。因此，对于产时发热的早期诊治有着极强的必要性。

3 总结与展望

产时发热会引发母婴的众多不良结局，值得医务人员的重视。临床上应对此进行积极有效的处理以免对母婴造成不良影响，如物理降温、针对具体原因进行降温等。目前产时发热病因不明确，产时发热机制普遍的观点包括感染性炎症、非感染性炎症、麻醉药物的作用、体温中枢的调节及硬膜外穿刺技术等。目前研究表明，非感染性炎症可能是产时发热的主要因素，然而这缺乏更高质量的证据支持。结合目前的研究与报道，未来的研究应针对产时发热的机制、如何对产时发热进行实时监测、如何保护产时发热的母婴免于不良结局等方面进行重点研究探讨。