Ⅰa期子宫颈癌临床诊治研究进展

王晓昕，李欣儒，张国楠,

(1.成都中医药大学，成都 610072；2.电子科技大学医学院附属肿瘤医院四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心，成都 610041)

子宫颈癌是中国发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤，随着人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗和子宫颈癌筛查的普及，浸润性子宫颈癌的发生率显著降低，越来越多的子宫颈癌女性在疾病早期被诊断出来。2018年国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)对于Ⅰa期分期，仅考虑浸润深度，不再考虑水平浸润宽度，将Ⅰa1期定义为镜下浸润癌浸润深度≤3.0mm，Ⅰa2期定义为镜下浸润癌浸润深度>3.0mm而≤5.0mm。目前，子宫颈癌呈年轻化趋势，约40%的子宫颈癌患者处于育龄期，而20～29岁女性中约62%的子宫颈癌被诊断为Ⅰa期病变[1]。对于Ⅰa期育龄期子宫颈癌女性，保留生育能力尤为重要。本文就Ⅰa期子宫颈癌的临床特点、诊断及治疗等方面进展进行综述。

1 临床及病理特征

Ⅰa期子宫颈癌患者通常无明显特殊症状，可能症状包括性生活后阴道流血、无明显诱因的阴道流血或(和)阴道排液。妇科检查可无明显异常，或仅表现为宫颈 糜烂，临床上早期年轻宫颈癌患者常表现为宫颈糜烂，故需常规行宫颈筛查，以防漏诊。

子宫颈癌最常见的组织学类型是宫颈鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)，约占所有子宫颈癌的80%，其次是宫颈腺癌(adenocarcinoma of cervix，AC)约占10%～20%，其他类型较少见，约占0～10%，AC较SCC侵袭性强，预后及生存率低。淋巴脉管间隙浸润(lymph vascular invasion，LVSI)被认为是一种高危病理特征，LVSI见于3%～22%的Ⅰa1期子宫颈癌和11%～43%的Ⅰa2期子宫颈癌，LVSI与Ⅰa期宫颈癌患者的淋巴结转移有关[2]。

2 诊断

Ⅰa期子宫颈癌病变多数处于肉眼不能识别状态，其诊断常由筛查所发现，诊断流程通常涉及液基薄层细胞学检测(thinprep cytologic test,TCT)和(或)HPV检测、阴道镜检查、宫颈活检及组织学检查。TCT和HPV联合检查是宫颈癌的初始筛查方法，HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性和无明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells of undetermined signification,ASC-US)或更严重级别病变时需进行充分阴道镜检查和宫颈管搔刮术(endocervical curettage,ECC)评估。Ⅰa期子宫颈癌由于临床和(或)肉眼很难诊断，必须进行组织学评估。宫颈活检取材局限且位置浅表，不能评估宫颈间质浸润、浸润深度及有无宫颈管受累等情况，活检与宫颈锥切后病理结果存在差异，Ⅰa1期子宫颈癌易被误诊为宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)或原位癌，故必须根据宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)或冷刀锥切术(Cold-Knife Conization，CKC)的完整病灶由有经验的病理科医生做出诊断。

宫颈癌治疗前分期很重要，可通过妇科检查、宫颈活检、影像学检查进行分期诊断。Ⅰa期患者，考虑先行胸部X线平片，若有异常则进一步行 胸部CT检查。不保留生育功能患者，可考虑盆腔增强MRI以评估局部病灶范围。保留生育功能者，首选盆腔MRI评估病灶范围及病灶距子宫颈内口的距离。MRI在确定子宫颈内肿瘤位置方面的准确率约为91%，在预测肿瘤大小方面的准确率为93%，且MRI可作为早期宫颈癌宫颈锥切术后残留病灶的独立预测因子[3]。一项研究[4]表明，MRI在早期宫颈癌淋巴结转移(lymph node metastasis,LNM)临床诊断中的诊断价值显著高于CT，两者联合检查时敏感性、特异性和诊断依从性均有显著提高。

3 治疗

3.1 宫颈锥切术 对于40岁以下倾向保留生育功能的女性，在Ⅰa1期无LVSI的情况下，可只采取宫颈锥切手术。如宫颈锥切切缘呈阴性，可进入随访，不需进一步治疗。如宫颈锥切切缘呈阳性，建议再次锥切或行子宫颈切除术。如Ⅰa1期伴有LVSI或Ⅰa2期，倾向保留生育功能者可行宫颈锥切加前哨淋巴结显影，或行宫颈锥切加系统性盆腔淋巴结清扫术，上述方式均具有良好的妊娠率及活产率[5]。一项Ⅰa1期子宫颈鳞癌行宫颈锥切术切除深度的回顾性研究中[6]，认为年龄和疾病严重程度是锥切切缘受累的独立预测因素，对于<40岁Ⅰa1期宫颈癌女性，10mm的切除深度与68.6%的切缘阴性相关，仅有10%的患者评估后具有残留病灶，且具有较低的复发率。2021年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐CKC切除深度至少为10mm。

3.2 根治性子宫颈切除术 倾向保留生育功能的女性，Ia1期伴LVSI和 Ia2期宫颈癌，可选根治性子宫颈切除术(radical trachelectomy,RT)及盆腔淋巴结清扫术(PLND)。子宫切除术不应再被视为所有Ⅰa1期伴LVSI和Ⅰa2期子宫颈癌的标准治疗。一项关于子宫颈切除术的研究[7]发现，与子宫切除术相比，子宫颈切除术的手术比例呈上升趋势，且二者具有相似的5年生存期。Han等[8]研究发现，早期宫颈癌患者经阴道根治性子宫颈切除术(vaginal radical trachelectomy,VRT)和根治性子宫切除术(radical hysterectomy,RH)的5年无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)、术中及术后并发症均无显着差异。一项荟萃分析[9]也得到同样结果。因此，对于希望保留生育能力的Ⅰa期患者,RT可成为根治性子宫切除术(RH)的可行替代方案。临床上RT可选择微创或开放性的手术方式。随着LACC试验结果的公布，引起了人们对微创性RT肿瘤学安全性的关注。Salvo等[10]的研究发现，对于术前肿瘤病灶小于2cm的早期宫颈癌患者，开放性 RT和微创RT的4.5年无病生存期和总生存期均无显著差异,两者复发率均很低。一项关于早期宫颈癌患者不同路径RT的系统评价报告[11]显示，VRT组的复发率为4%,癌症死亡率为1.7%,经腹部根治性子宫颈切除术(abdominal radical trachelectomy,ART)组为3.9%、1.4%,经腹腔镜根治性子宫颈切除术(laparoscopic radical trachelectomy,LRT)组的结果为4.2%、0.7%,提示早期子宫颈癌接受不同手术路径的RT具有相似的肿瘤结局。Feng等[12]分析早期子宫颈癌RT的安全性，认为对于病灶小于2cm的早期宫颈癌患者行VRT是安全有效的。虽然目前对开放性RT和微创RT研究的患者纳入范围为Ia-Ib期子宫颈癌，且很少进行亚组分析，但现有研究表明早期宫颈癌患者开放性和微创性RT具有相似的肿瘤结局，且微创手术具有较少的围手术期风险，故对于低风险的宫颈癌患者，尤其是Ⅰa期可考虑行微创性RT。

3.3 单纯子宫切除术 无生育要求的女性，在Ⅰa1期不伴LVSI的情况下，可行单纯子宫切除术。Nasioudis等[13]研究，表明无论Ⅰa1期还是Ⅰa2期患者，其开放和微创手术途径的总生存率无差异，推荐进行微创手术。

3.4 根治性子宫切除术 根据目前NCCN指南，根治性子宫切除术被推荐用于伴有LVSI的Ⅰa1期疾病或Ⅰa2期子宫颈癌患者。如肿瘤向宫颈管的更深处延伸，并且切缘阳性或病灶距离切缘太近(<5mm)，则需进行完全广泛子宫切除术。LVSI与Ⅰa2期子宫颈癌患者的生存期降低相关，但对于Ⅰa1期患者并无相同结论。在Ⅰa2期疾病患者中，LVSI的存在使死亡风险增加了1倍以上，Ⅰa1期伴有LVSI患者应常规行淋巴结评估[2]。无生育要求女性，在Ⅰa2期伴有LVSI的情况下，可行根治性子宫切除术，同时行盆腔淋巴结清扫术(PLND)。对于盆腔淋巴结转移患者，标准的辅助治疗为同步放化疗。如存在手术禁忌证，外照射和近距离放射治疗可作为一种替代选择。

3.5 前哨淋巴结显影 前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)作为癌细胞最有可能从原发肿瘤第一个扩散的淋巴结，SLN的检测已被提议作为鉴定LNM的替代方法，SLN活检被证明对LNM具有91%的敏感性和99.3%的阴性预测值。需注意的是，SLN虽然可用于肿瘤直径达4cm的患者，但对肿瘤大小≤2.2cm、LVSI阴性、间质浸润深度≤5mm的检测率和显影效果最佳，在水平扩散>7mm的Ⅰa期肿瘤中，淋巴结有显著的阳性风险。根据目前的指南，对于2018年FIGO Ⅰa1期伴淋巴血管间隙浸润(lymph-vascular space invasion,LVSI)和Ⅰa2期，可只采取单独的SLN活检。SLN活检是评估早期宫颈癌淋巴结受累的准确方法，并且越来越多地用于代替系统性PLND。Balaya等[14]研究表明，早期宫颈癌及淋巴结阴性患者，SLNB组和PLND组的无病生存期(disease-free survival,DFS)和疾病特异性生存期(DSS)无显著差异。

4 相关问题讨论

4.1 Ⅰa期手术方式选择是否受组织学类型影响 目前病理类型为鳞癌、腺癌和腺鳞癌的宫颈癌患者可选择保留生育功能。宫颈腺癌病灶常表现为内生型生长，易发生宫颈间质深部浸润及LVSI、易造成淋巴转移及血行转移。宫颈鳞癌病灶常表现为外生型生长，具有局部浸润特点，很少出现血行转移。普遍认为小的宫颈腺癌比相应大小和分期的鳞癌更具侵袭性，常见跳跃性病变和向宫颈管深处延伸，故临床上早期宫颈腺癌的常规治疗，常选择比同期鳞癌更激进的手术方式。研究表明，Ⅰa期宫颈腺癌和鳞癌的宫颈外受累率和DFS、OS、总复发率相似[15]。Spoozak等[16]通过比较Ⅰa期宫颈腺癌和鳞癌患者的治疗和结局，发现宫颈锥切术和子宫切除术后的二者生存率相似。一项关于不同手术类型对Ⅰa期宫颈腺癌和鳞癌患者的5年生存率影响的研究[17]，认为无论选择哪种手术，两者的5生存率无显著差异，且淋巴结受累率均很低。综上，Ⅰa期子宫颈癌患者手术方法的选择不应受到组织学类型的影响，且Ⅰa期宫颈腺癌患者采用激进的手术方式可能会增加潜在的危害，且不会提供额外的益处。

4.2 Ⅰa期子宫颈癌保留生育功能手术的妊娠问题 目前NCCN指南建议，对于早期子宫颈癌的育龄妇女，可选择保留生育功能手术(fertility-sparing surgery，FSS)。FSS包括宫颈锥切术、单纯子宫颈切除术(ST)、根治性子宫颈切除术。一项关于早期宫颈癌保守治疗术后生殖结局的研究[18]，发现患者的平均临床妊娠率为55.4%，VRT术后临床妊娠率最高(67.5%)。该研究还发现，锥切/ST的活产率最高(86.4%)，其次是ART(65.7%)和VRT(63.4%)，腹腔镜根治子宫颈切除术(LRT)的活产率最低(56.5%)。一项关于RT保留生育功能的系统评价[19]，发现行RT术后复发率为5.66%，妊娠率为21.88%，流产率为30.07%，早产率为32.89%，活产率为62.55%。另一项关于Ⅰa期子宫颈腺癌行宫颈锥切术的系统评价[20]，发现宫颈锥切术后的妊娠率为50%，流产率为19.4%，活产率为72.3%。综上所述，虽然各项研究显示FSS流产率和早产率较高，但均具有良好的活产率。

早期子宫颈癌FSS切除的范围越大，对盆底功能的损伤就越大，术后宫颈粘连、宫颈狭窄、宫颈机能不全、输卵管炎、绒毛膜羊膜炎等相关并发症的发生率越高[11]，这些并发症均影响术后的妊娠率。为了预防胎膜早破的发生，可选择宫颈环扎术，专家认为残留宫颈长度≥1.5cm者发生宫颈机能不全的概率较低，无需行宫颈环扎术。宫颈锥切术及ST手术范围较小，妊娠结局良好，宫颈环扎术非必要。RT需切除80%的宫颈及一定范围的宫旁组织，范围较广，推荐常规行宫颈环扎术。为提高FSS术后的活产率，术中应一并处理可能影响妊娠的疾病，恢复正常解剖，降低围手术期并发症发生率，术后指导患者选择合适的妊娠时间及方式，孕期适时监测残留宫颈管长度和宫颈内口扩张度，推荐剖宫产终止妊娠。

4.3 Ⅰa期子宫颈癌微创手术与开腹手术的比较 随着研究的进展，微创手术(MIS)成为过去二十年早期子宫颈癌的首选治疗方案，但2018年妇科肿瘤学会(SGO)会议上提出的一项3期多中心随机对照试验(LACC)[21]的初步结果表明，接受微创手术较开腹手术具有更低的DFS和OS，这一结果引起了激烈的讨论。一项系统分析[22]发现，与开放手术相比，微创根治性子宫切除术的复发和死亡风险增加。导致这一结果的原因，可能是举宫器挤压及CO2气腹等原因促进肿瘤病灶的转移，微创手术术后复发及死亡率增加与肿瘤大小有关。考虑在LACC试验中，只有8%的患者属于微浸润性宫颈癌(Ⅰa1/Ⅰa2期)，其结果不能完全推广到肿瘤大小<2cm，无淋巴脉管浸润，肿瘤浸润深度<10mm，无淋巴结受累的“低风险”宫颈癌患者。为探讨Ⅰa期宫颈癌的手术方式，近期关于Ⅰa1/Ⅰa2期宫颈癌患者腹部、微创和阴道-腹腔镜联合RH结局比较的研究[23]，发现3组的无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)无显著差异。曾蓉等[24]通过比较Ⅰa期、且淋巴结阴性的宫颈鳞癌腹腔镜与开腹手术的疗效及安全性，发现两组患者DFS、OS无统计学差异，且腹腔镜手术治疗手术时间、术中出血量、术后恢复情况、平均住院时间、手术不良事件发生率、术后患者生存质量方面具有明显优势，与Hayek等[25]研究结果一致。目前一项关于Ⅰa1期伴有LVSI与Ⅰa2宫颈癌患者腹腔镜与腹部根治性子宫切除术疗效比较的多中心随机对照试验(LAUNCH 1)[26]正在进行。另有研究表明[27]，肿瘤大小(>2cm)和术后肿瘤残留是早期宫颈癌患者接受腹腔镜根治性子宫切除术(laparoscopic radical hysterectomy,LRH)复发的主要独立预测因素，而术前行宫颈锥切可降低复发风险。因此，在精准选择患者情况下，由技术熟练地医生进行微创手术，值得在Ⅰa期宫颈癌患者中推广。

5 总结

Ⅰa期子宫颈癌是CIN进展为宫颈浸润性癌的关键阶段，对Ⅰa期宫颈癌的早发现、早诊断及早干预，可降低晚期子宫颈癌的发生率和死亡率。Ⅰa期子宫颈癌通常无明显症状，其诊断必须根据宫颈锥切标本由有经验的病理科医生做出。根据患者有无生育要求、LVSI、锥切切缘情况、淋巴结转移等情况选择合适的治疗方案。有生育要求患者，行FSS术后要按规范进行妊娠期管理，以期提高活产率。