儿童不明原因严重急性肝炎的病因与临床特征及评估和治疗策略

王能里，王建设

复旦大学附属儿科医院感染传染科（上海 200000）

2022 年年初，英国公共卫生局监测到不明原因严重急性肝炎（acute severe hepatitis of unknown aetiology，ASHep-UA）患儿的病例数较以往明显增加，并于4月5日向世界卫生组织（WHO）报告儿童ASHep-UA 疫情[1]。4 月15日，WHO 发布首份通告；4 月23日，WHO修订儿童ASHep-UA 定义，鼓励报告符合定义的病例并开展相关调查研究[2]。截至6月22日，全球范围内已有来自欧洲、美洲、东南亚等地的33 个国家共报告了920 例疑似病例，其中至少45（4.9%）例需肝移植、18（2.0%）例死亡[3]。

虽然美国和欧洲均报告了ASHep-UA 病例，但美国CDC表示：在2018年1月至2022年3月间，因急性肝炎至急诊就诊的患儿（≤11岁）数保持稳定；2021年10月后，因急性肝炎住院的11 岁以下患儿数量也未增加[4]。欧洲罕见肝病网络组织的调查数据显示：2022年1 月至3月，严重急性肝炎的病例并未增加[5]。因此，ASHep-UA 并不是今年才出现的疾病。由于缺乏相应的监测网络，尚不清楚2022 年后我国ASHep-UA 病例数是否增加。目前，国内暂无相关病例报告。鉴于ASHep-UA 病因未明、重症占比较高，已引起广泛的社会关注、专家学者的高度重视。国家卫生健康委办公厅亦于6 月14 日发布了《不明原因儿童严重急性肝炎诊疗指南（试行）》[6]。

本文将从儿科医生的角度，通过梳理现有已公开的资料，尝试回答以下几个问题：①怎么定义ASHep-UA；②可能的病因是什么；③具有怎样的临床表现；④如何评估和治疗，以期增强儿科临床医生对该病的认识和处治能力。

1 ASHep-UA的定义

自ASHep-UA疫情发生后，WHO于2022年4月15日发布了ASHep-UA的定义，包括确诊病例、疑似病例和关联病例[1]；4 月23日，WHO 分别对确诊病例、疑似病例和关联病例的定义进行了修订，并注明：存在可解释临床表型的其它病因的病例应被排除[2]。此后，WHO于5月27日和6月24日发布的2份通告均沿用了该定义。根据该定义，确诊病例的定义为暂缺。

欧洲疾病预防和控制中心（ECDC）于6月2日发布的《Hepatitis of unknown origin -Reporting Protocol 2022（Version 3.0）》，对ASHep-UA 的定义与WHO 的定义相似，但欧洲CDC 明确指出：由特定感染、药物毒性、遗传代谢缺陷、自身免疫性疾病引起的严重急性肝炎病例不应被报告[7]。同时要求在已报告的病例中，剔除经后续评估证实不符合疑似病例和关联病例诊断标准的病例。

根据英国公共卫生局发布的《Technical briefing 3》，英国保留了确诊病例的定义[8]。确诊病例和疑似病例的主要差别：10岁及以下的病例被定义为确诊病例；11 至15 岁的病例则被定义为疑似病例。英国公共卫生局同时指出：应在除外嗜肝病毒感染、其他肝病（包括代谢性疾病、遗传性疾病、先天性疾病或机械性因素等）的急性发作，再报告病例。

我国卫健委要求在诊断ASHep-UA时，排除药物毒性、常见非肝炎病毒感染、遗传代谢病、自身免疫性疾病等病因，具体定义如下[6]：①确诊病例：暂缺；②疑似病例：自2021年10月1日起发生的急性肝炎（排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染），ALT 或AST>500U/L，且年龄在16岁及以下；③关联病例：自2021年10月1日起发生的任何年龄的急性肝炎（排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染），且有疑似病例密切接触史。

2 ASHep-UA的可能病因

根据已公开的资料，报告病例之间缺乏流行学关联，也无家庭聚集性发病现象。目前，ASHep-UA 的病因和发病机制尚不清楚。英国公共卫生局于5月19日发布的《Technical briefing 3》提出6 种不同的假说[8]，包括：（1）常见的腺病毒株感染，但可能存在：①SARSCoV-2流行期间暴露减少导致宿主对腺病毒感染异常敏感或应答；②短期内大量病例感染导致腺病毒感染相关的罕见不良反应增加；③前期SARS-CoV-2 或其它病毒感染导致宿主对腺病毒感染异常敏感或应答；④合并SARS-CoV-2或其它病毒感染导致宿主对腺病毒感染异常敏感或应答；⑤或特定的药物、毒物或者环境暴露导致宿主对腺病毒感染异常敏感或应答等情况；（2）腺病毒的新变异株感染；（3）SARS-CoV-2 感染后出现的某种综合征；（4）特定的药物、毒物或者环境暴露；（5）新的病原感染；（6）SARS-CoV-2 的新变异株感染。6种假说中，主要的假设仍与腺病毒感染有关[6]。

腺病毒感染作为ASHep-UA 患儿的病因存在争议。支持腺病毒感染可能是ASHep-UA病因的依据包括：①在ASHep-UA患儿血和粪等样本中，腺病毒是最常被检出的病毒，英国病例的阳性率为65%，美国为45%，均以腺病毒F41 型感染为主[4]；②英国监测到ASHep-UA 病例数（主要累及5 岁及以下儿童）的增加与腺病毒流行高度吻合[8]；③已报道腺病毒感染可引起健康儿童发生严重急性肝炎[9]，甚至是健康儿童发生急性肝衰竭的可能病因[10]。因此，将腺病毒作为ASHep-UA的可能病因具有一定的合理性。

不支持腺病毒感染是儿童ASHep-UA可能病因的依据包括：①通常病毒性肝炎患儿血中病毒载量较高，比如EB病毒、嗜肝病毒等感染引起的急性肝炎。但英国报告的ASHep-UA 患儿血中腺病毒的滴度较低；②已报告的ASHep-UA 病例以16 岁以下健康儿童为主。在免疫功能健全病人中，腺病毒主要引起胃肠道感染，发生急性肝炎的情况比较少见。目前尚无腺病毒F41型引起严重急性肝炎的病例报道；③9例完成腺病毒免疫组化，肝细胞均对腺病毒特异性抗体无免疫反应；且1 例完成肝组织的腺病毒PCR，结果为阴性[11-12]。ASHep-UA 患儿肝组织病理表现与腺病毒肝炎也存在明显差异[13]。

也有推测SARS-CoV-2 感染可能与ASHep-UA 有关。SARS-CoV-2 含有与超抗原葡萄球菌肠毒素B（SEB）高度相似的基序[14]。动物研究发现：SEB重复刺激可显著加重腺病毒感染导致的DBA/2 鼠肝损伤[15]。有学者提出：SARS-CoV-2 感染后，肠道反复释放棘突蛋白作为超抗原激活T 细胞；后续发生的腺病毒感染可诱导Ⅰ型免疫，产生过量炎症因子诱导肝细胞凋亡，发生严重急性肝炎[16]。研究表明，SARS-CoV-2 感染后，胃肠道病毒核酸可检出时间明显长于呼吸道[17]。因此，该假说具有一定的合理性，但需要进一步深入的调查研究予以证实。

3 ASHep-UA的临床表现

截至6 月22日，WHO 接到920 例ASHep-UA 病例报告，但仅422例有年龄和性别信息，其中202（48%）例为男性；发病年龄可为1月至16岁，绝大多数（78%）病例的发病年龄小于6岁[3]。美国要求报告病例的发病年龄必须小于或等于10岁，截至6 月22日，共报告了305例，50%为男性，中位发病年龄为2岁[4]。截至6 月30日，ECDC共接到473例ASHep-UA病例报告，76.1%的病例发病年龄小于或等于5岁[18]。

报告病例的转氨酶均显著升高，多数病例在2 000 IU/L以上[13]，常伴有黄疸和大便色浅，多数病例在发病前有胃肠道症状。根据英国公共卫生局发布的数据[8]，约68.8%的病例有黄疸、42.7%有大便色浅；呕吐（57.6%）是最常见的胃肠道症状，然后依次是腹泻（43.1%）、腹痛（36.1%）和恶心（25.7%）；此外，约48.6%的病例出现神软乏力、28.5%有发热、18.1%有呼吸道症状。WHO 的数据显示ASHep-UA 患儿最常见的临床表现包括恶心呕吐（54%）、黄疸（49%）、神软乏力（45%）和腹痛（45%）[3]。

在美国阿拉巴马州之前报告的9 例ASHep-UA 患儿中，巩膜黄染是最常见的阳性体征（n=8），其次是肝大（n=7），脾大（n=1）并不常见[12]。以色列报告的5例患儿也有类似结果：5例有黄疸，4例有肝大，未发现脾大[13]。值得注意的是，ASHep-UA 患儿体格检查可无明显阳性体征。

4 ASHep-UA的评估和治疗策略

根据ASHep-UA 的定义，报告疑似病例或关联病例需排除可解释患儿表型的已知病因，包括药物毒性、免疫性疾病、已知病原感染、遗传代谢病、以及机械性梗阻等。与药物性肝损伤（DILI）鉴别时，应详尽地询问3 月内用药史，具有肝毒性的药物或毒物暴露史是诊断DILI 的重要线索；在排除《药物性肝损伤诊治指南》列出的其他肝病后，通过因果关系评估可确定可疑药物与肝损伤的关联程度[19]。与免疫性肝损伤鉴别时，应首先鉴别自身免疫性肝炎（AIH）和巨细胞肝炎合并自身免疫性溶血性贫血（GCH-AHA），评估自免肝抗体、免疫球蛋白、网织红细胞和Coombs试验，必要时肝活检明确[20]；若合并发热，还需注意鉴别川崎病、儿童多系统炎症综合征（MIS-C）、嗜血细胞综合征等。与感染性肝损伤鉴别时，需鉴别嗜肝病毒感染、以及常见的非肝炎病毒感染，包括EB 病毒和CMV 感染等[6]；临床实践中应注意到EB病毒感染在国内较为常见，但发生严重急性肝炎的比例较低[21]，巨细胞病毒（CMV）感染更是如此。与遗传代谢病鉴别时，应鉴别肝豆状核变性、线粒体病、糖代谢缺陷、脂肪酸氧化障碍、非酒精性脂肪性肝炎等；临床上鉴别困难时，可行基因检测和肝活检。与机械性因素鉴别，依赖于影像学检查。

所有报告病例均应排除甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染。然后，在疾病早期采集血、痰、粪等标本完成其它病原学评估；若临床需要行肝活检，可留取肝组织做病原学评估。血标本可进行PCR（建议全血、血浆/血清均检测）和特异性抗体检测，包括SARS-CoV-2（推荐同时检测核酸和特异性抗体）、EB病毒、CMV、单纯疱疹病毒1型/2型、细小病毒B19、肠道病毒、人疱疹病毒6型/7型等。存在呼吸道症状时，留取呼吸道标本检测流感病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体、腺病毒等。存在呕吐腹泻时，可留取粪标本检测腺病毒、轮状病毒、诺如病毒等。感染中毒症状明显时，应送检血细菌和真菌培养。上述病原学评估为阴性时，可对血、肝组织进行宏基因组学第二代测序检测[6]。

根据国家卫生健康委办公厅发布的《不明原因儿童严重急性肝炎诊疗指南（试行）》，儿童ASHep-UA的治疗以对症支持治疗为主[6]：①注意休息，减少体力消耗，必要时卧床休息；②营养支持，保证热卡和维生素摄入，经口摄入不足可静脉补液，保持大便通畅；③保持内环境稳定，避免低血糖，纠正低蛋白血症、电解质紊乱和代谢性酸中毒；④恰当使用保肝药物，存在胆汁淤积时可利胆治疗。若病情进展发生急性肝衰竭，可参考该指南中“肝衰竭治疗”部分[6]、或者北美小儿胃肠病、肝病和营养学会发布的相关指南[22]。

5 小结

本文对儿童不明原因严重急性肝炎的定义、病因、临床特征及评估和治疗策略进行了论述，可供相关专业临床医生学习与借鉴。随着我国儿科临床医生对儿童ASHep-UA认识的提高和全国性多中心监测网络的建立，我国将来也可能会报告儿童ASHep-UA 病例。国家卫生健康委员会已发布相关诊疗指南，在未来报告儿童ASHep-UA 疑似病例时，国内社会应不必感到恐慌。对严重急性肝炎患儿进行充分评估、积极开展发病机制研究，有助于揭开儿童ASHep-UA 的神秘面纱。

（利益冲突：无）