体温对脓毒症儿童死亡风险的预测价值:一项基于152例脓毒症患儿的回顾性研究

徐梅先，刘 刚，曹利静，白新凤，康 磊，赵 欣

(河北省儿童医院重症医学科，河北 石家庄 050031)

脓毒症在儿童有较高的发病率和病死率。全球范围，每年约120万儿童患病，其病死率因各国医疗卫生条件差异而异[1]。与成人脓毒症不同，儿童脓毒症进展快，其死亡多发生于入PICU后48～72 h内[2]，因此开发准确有效的死亡风险预测工具是脓毒症研究的热点。近年来，非甲状腺疾病综合征(nonthyroid disease syndrome，NTIS)[3]、白细胞介素(interleukin，IL)6[4]、免疫抑制[5]、体温[6]等基于循证医学方法被证明与脓毒症预后相关。近期研究显示，超高热和低体温在脓毒症患者预示着较高的病死率，但这方面研究主要集中在成年人、新生儿和低年龄段婴儿[7-8]，尚未见覆盖更宽泛年龄段儿童的研究报告。儿童自身的体温调节有其年龄特色，产热和散热功能既活跃但又易受到严重损害[9]，PICU脓毒症患儿体温与预后是否存在相关性尚未可知，因此本研究基于单中心样本对此进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2020年1月在河北省儿童医院重症医学科收治的脓毒症(包含脓毒性休克)患儿共152例。根据入PICU前后24 h体温峰值将患儿分为3组：①超高热组，39.5～41 ℃；②发热组，37.5～39.5 ℃；③无热组，低于37.5 ℃，包括部分低体温患儿。部分血液净化患儿入院后根据病情给与血液净化、冰毯、退热药物等措施，会影响体温监测，对此，体温数值参考入PICU前24 h内家长提供的体温数据。本研究超高热组纳入22例，发热组纳入102例，无热组纳入28例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：①符合2016年第三版国际拯救脓毒症运动指南[10]；②患儿均为社区获得性感染，就诊前并未在当地主要医疗机构以脓毒症为主要诊断接受综合干预措施(抗感染、激素、丙种球蛋白、血液净化等)；③临床资料详细完整，在入PICU后即刻行小儿危重病例评分、采集相关血标本、动态监测体温(1次/h)。排除标准：院内获得性脓毒症，原发病继发脓毒症造成病情恶化(心脏结构严重畸形、慢性肾病、肝病等)，存在原发性或药物性免疫抑制(免疫缺陷、恶性肿瘤性疾病骨髓抑制期、长期免疫抑制剂、激素使用)，入院24 h内死亡。纳入的152例患儿入院后均根据指南，给予标准化集束化治疗，包括目标导向的液体复苏、抗感染、器官功能支持及并发症的处理等。

1.3方法及研究指标 收集全部患儿入PICU 前后24 h的体温(腋温)、小儿危重症评分、相关炎症指标(白细胞、C反应蛋白、降钙素原、初始淋巴细胞、48～72 h淋巴细胞)、总病死率和7 d病死率、基本人口学资料以及住院期间丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB ，CK-MB)、肌酐(creatinine，Cr)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase ，LDH)峰值。比较两组上述各项指标，分析体温与患儿危重程度、感染指标、7 d病死率之间的相关性。

为进一步明确体温对脓毒症患儿预后的影响，将患儿分为生存组和死亡组。对两组内超高热、发热和无热比例，小儿危重症评分、48～72 h淋巴细胞绝对值、C反应蛋白和降钙素原进行对照分析。利用Logistic回归模型分析7 d死亡的独立危险因素，以明确超高热、发热和无热是否与7 d病死率相关。

1.4统计学方法 应用SPSS 24.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本的t检验、LSD-t检验和秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。死亡风险因素采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患儿结局比较 全部152例脓毒症患儿中7 d内病死占全部病死82.2%(37/45)。3组7 d病死率分别为36.4%(8/22)，16.7%(17/102)和42.9%(12/28)，以发热组病死率最低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 患儿结局比较Table 2 Comparison of outcomes of children (例数，%)

2.23组接受血液净化的患儿比例比较 超高热组接受血液净化的患儿有11例，占比50.0%；发热组接受血液净化的患儿有34例，占比33.3%；无热组接受血液净化的患儿有3例，占比10.7%。3组接受血液净化的患儿比例比较差异有统计学意义(χ2=9.242，P=0.010)。其中超高热组与发热组的接受血液净化的患儿比例差异无统计学意义(χ2=0.109，P=0.741)；超高热组的接受血液净化的患儿比例高于无热组，差异有统计学意义(χ2=9.432，P=0.002)；发热组的接受血液净化的患儿比例高于无热组，差异有统计学意义(χ2=5.520，P=0.019)。

2.33组相关炎性指标比较 3组相关炎症指标(白细胞、C反应蛋白、降钙素原、初始淋巴细胞)比较差异无统计学意义(P>0.05)，但48～72 h淋巴细胞数值3组差异有统计学意义(P<0.05)，其中无热组和超高热组数值低于发热组，且有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 3组相关炎性指标比较Table 3 Comparison of related inflammatory indexes in three groups

2.43组主要血生化指标异常比例比较 3组CK异常率、CK-MB异常率、Cr异常率和LDH异常率无统计学意义(P>0.05)，超高热组和发热组的ALT异常率低于无热组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组主要血生化指标比较Table 4 Comparison of biochemical indicators in three groups (例数，%)

2.57d生存组和死亡组相关指标比较 将所有患者根据7 d的生存情况分为生存组和死亡组。死亡组以无热患儿占比最高，达40.5%；而生存组以发热患儿占比最高，达76.5%(P<0.001)。生存组的小儿危重症评分高于死亡组、48～72 h淋巴细胞绝对值高于死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组C反应蛋白和降钙素原比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 生存组和死亡组相关指标比较Table 5 Comparison of related indicators between survival group and death group

2.67 d死亡风险Logistic回归分析 对7 d死亡因素纳入方程进行Logistic回归分析，以7 d内死亡作为因变量(生存=1，死亡=0)，以超高热(是=1，否=0)、发热(是=1，否=0)、无热(是=1，否=0)、小儿危重病例评分、48～72 h淋巴细胞绝对值、C反应蛋白、降钙素原作为自变量，其中小儿危重病例评分、48～72 h淋巴细胞绝对值、C反应蛋白、降钙素原为连续变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，小儿危重病例评分、48～72 h淋巴细胞绝对值是死亡的危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 7 d病死率相关因素分析Table 6 Analysis of related factors of 7-day mortality

3 讨 论

成人研究表明，体温与疾病危重程度相关[11]。儿童是感染性疾病的高发人群，临床上常用体温的变化来早期识别感染、粗略判断感染程度以及抗感染治疗的效果，但体温与儿童感染性疾病预后的相关性研究国内外均较缺乏。脓毒症是PICU主要的死亡原因之一，因此本研究聚焦于脓毒症患儿体温与预后的相关性研究，以期明确在非医学退热干预情况下初入PICU前后24 h内体温是否能够预测院内死亡。本研究结果显示，全部152例脓毒症患儿初入PICU前后存在发热的占81.6%(超高热14.5%，发热67.1%)。不同程度发热组一般人口学资料(性别、年龄)和病情严重程度(危重症评分)类似，PICU住院时间、有创通气比例也并无差别。但在非PICU，发热与病情进展存在相关性。Young等[12]研究结果显示，存在发热且儿童预警评分升高的患儿，近一半需转入PICU，而其中12%出现病情迅速恶化。

临床上，通常通过血清炎症指标水平来判断是否存在感染和感染程度，但实际上传统指标如白细胞、C反应蛋白和降钙素原与体温并非平行变化。本研究中超高热组C反应蛋白、降钙素原与其他两组差异并无统计学意义。研究显示，初始淋巴细胞能够反映脓毒症患儿存在一定程度的免疫抑制，且与预后有关[13]。但本研究中，3组初始淋巴细胞差异并无统计学意义，提示了发热程度的高低与同时刻的淋巴细胞数量不存在相关性。但需提醒的是，脓毒症进展迅速，及时而正确的治疗(抗感染、对症支持)对改善预后非常重要。本研究中48～72 h淋巴细胞数量显示发热组相比超高热组和无热组明显升高，这显示了免疫抑制情况在改善，且在同等的医疗条件下，发热组治疗48～72 h后的免疫恢复更快，而这有利于改善存活率。

本研究采用了7 d病死率和院内病死率。其原因是相比成年人，脓毒症患儿入PICU后死亡发生时间较早，多7 d以内， 48～72 h居多。本研究结果显示7 d病死率为24.2%，占全部死亡病例的82.2%。发热组7 d病死率最低(16.7%)，而无热组7 d病死率最高(42.9%)，各组的总体病死率与此类似，这提示发热组相比其他两组预后更好。此结论与既往研究类似：成人危重症患者越早发热且发热区间在37.5～39.4 ℃的预后越好[14]；热峰越高、维持发热时间越长，存活率越高[15]。成人脓毒症研究结果显示，38.3 ℃以下患者病死率较高[16]。超高热组和无热组病死率较高的原因可能是：①关于超高体温，体温过高就会出现细胞组成成分、局部组织的、器官特异性的、以及全身性的损害，对器官和细胞功能的有害作用超过了发热带来的益处[17]，可增加患者死亡风险；且年轻患者感染后炎症因子水平高，更易表现为超高体温[6]。②关于无热，脓毒症低体温现象较为常见，其病死率高[18]。其原因机体存在细胞因子水平低的低动力状态[19-20]，而免疫抑制与预后密切相关[21-22]。

上述研究证实了发热组存活率高，而超高热组和无热组存活率低。为进一步明确不同程度体温与脓毒症患儿总体预后是否存在确切的相关性，本研究重新将患儿分组为7 d生存组和死亡组，并对比两组超高热、发热、无热比例以及小儿危重症评分、48～72 h淋巴细胞数值等指标。结果显示，在总体死亡病例中，发热组占比最低。但Logistic回归分析结果却显示无论超高热、发热和无热，均不是7 d总体病死率的独立危险因素。

本研究首次探讨了PICU内脓毒症患儿体温变化与预后的相关性，为儿童重症医生认识体温与预后的关系提供了基础数据。尽管本研究结果提示发热组患儿病死率最低，总体病死患儿中发热组占比最低，但Logistic回归分析不支持发热是7 d病死率的独立影响因素，这可能与纳入研究的体温监测时间短、体温波动不能完全反映病情变化有关。此外，由于体温的影响因素较多，包括血液净化治疗、物理降温(冰毯)、激素、退热药物等，因此纳入的最高体温包含入PICU前24 h家长的记录。家长的描述存在一定的不准确性，是本研究的局限性。