乌苯美司胶囊联合放疗对宫颈癌患者的治疗效果及预后的影响

张利婷，王许平，石换丽，赵 丽，吴金芳，李欢欢

(1.河北省邯郸市第一医院手术室,河北 邯郸 056002；2.河北省邯郸市第一医院妇产科，河北 邯郸 056002；3.河北省邯郸市第一医院老年病科，河北 邯郸 056002；4.河北省邯郸市第一医院心内一科，河北 邯郸 056002)

宫颈癌是最为常见的妇科恶性肿瘤，发病率在女性生殖道恶性肿瘤的首位，最近几年的数据显示宫颈癌有年轻化趋势[1]。有研究表示，高危型人乳头瘤病毒与宫颈癌发生发展密切相关，还与个人因素、环境等因素具有密切联系，可以通过体检、定期筛查及时发现癌前期的病变情况[2]。由于宫颈癌的前期几乎没有任何症状，很难发现，但是在妇科检查时，会随着病情的发展，女性会出现在阴道分泌物增多以及阴道出血等表现出来[3]。现有的治疗方法有化疗、放疗、手术，定期的进行检查可有效的改善预后效果[4]。宫颈癌引起的因素主要是性传播疾病、经期延长、多产、早育、早婚、抽烟、长期口服避孕药、免疫缺陷与抑制、其他病毒感染、卫生习惯不良等。目前临床常用的治疗宫颈癌的手段包括放疗、手术、化疗等，乌苯美司具有提升机体免疫力的作用，常用于放疗、化疗的辅助治疗，但是目前国内外关于乌苯美司联合放疗治疗宫颈癌的研究还鲜有报道。本研究使用乌苯美司胶囊联合放疗对宫颈癌患者进行治疗，观察效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月—2018年6月在我院收治的宫颈癌病患60例作为研究对象，随机法将所有宫颈癌患者随机分为放疗治疗组和乌苯联合组各30例，放疗治疗组：年龄25～36岁，平均(28.97±2.23)岁，TNM分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期16例；乌苯联合组年龄26～37岁，平均(29.92±5.23)岁，TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；2组宫颈癌患者在以上所述等资料中比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经我院伦理委员会批准(批准号：(2017)伦审第(58)号)，所有研究对象及家属均签署了知情同意书。

诊断标准：符合《国际妇产科联盟(FIGO)2018癌症报告:宫颈癌新分期及诊治指南》[5]对宫颈癌的诊断标准；患者均表现为不规则阴道流血及排液、下腹疼痛等症状。

排除标准：合并严重内科疾病患者、膀胱障碍者、其他恶性肿瘤、癌症晚期、盆腔淋巴结转移、合并其他传染性疾病、合并其他急性疾病、依从性差。

1.2治疗方法 放疗治疗组在常规治疗的基础上进行放疗治疗：盆腔基本照射野采用6MVX线前后两野对穿照射，下界位于闭孔下缘水平，上界位于第4、第5腰椎水平，两侧缘位于真骨盆最大径旁开2 cm，放射位置包括：两侧盆壁、残端、骼总、骶前淋巴结，放疗的剂量是45 Gy。乌苯联合组在放疗治疗组的基础上采用乌苯美司胶囊治疗：在放疗治疗的同时给予患者乌苯美司胶囊(浙江普洛康裕制药有限公司，国药准字：Z20040086，规格：10 mg×15粒/盒)治疗，10 mg/次，3次/d，分早中晚进行服用，2组患者均连续治疗6周，观察效果。

1.3观察指标

1.3.1黏液法检测癌细胞相关指标水平 使用干净的棉签擦拭宫颈周围以及宫颈周围的黏液，使用取样器入宫颈外口1～1.5 cm，然后以顺时针的方向转3圈，然后将已经收集的取样器和所采集的标本放在试管中，检测人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)、人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)结果。

1.3.2RT-PCR法检测癌细胞相关基因表达 抽取两组患者空腹静脉血3 mL，离心半径5 cm,平均30 s转速3 000 r离心处理10 min，分离上层血清，在-60 ℃的环境下保存备用。将血液放在不加抗凝剂的试管中，血液凝固将血清吸出。随后将血液放在乙二胺四乙酸的试管中以后将血浆吸出。采集完成后马上进行检测，将抽取血放在取血器后加缓冲液，混匀60 s后滴至试剂卡三滴，插入试剂卡等待50 s，就可以出来活化的蛋白激酶C受体1(Receptor for activated C kinase1,RACK1)、微小RNA-198(microrna-198，miR-198)、微小RNA-329-3p(microrna-329-3p，miR-329-3p)、Ⅱ类反式激活因子(class Ⅱ transactivators，CⅡTA)、溶酶体巯基还原酶(lysosomal thiol reductase，GILT)、天冬酰胺内肽酶(legumain，LGMN)的检测结果。反应体系：8 μL cDNA模板、10 μL SYBRP Green mix、2 μL PCR Primer mix。反应条件：95 ℃ 10 min；95 ℃ 10 s；60 ℃ 1 min；40个循环。以β-actin为内参，采用2-△△Ct方法计算RACK1、miR-198、miR-329-3p、CⅡTA、GILT、LGMN表达。

1.3.3FACT-G评分、FACT-Cx评分检测 癌症患者生命质量测定量表(functional assessmentof cancer therapy-gauge，FACT-G)[6]评分内容有：生理状况、功能状况、家庭、社会状况、情感状况，总分108分，得分越高说明患者生活质量越好。根据宫颈癌量表(functional assessment of cancer therapy-cervix，FACT-Cx)[7]评分内容有：情感状况、生理状况、功能状况、临床分期、家庭社会状况、婚姻状况等，共计42条目，总分168分，得分越高说明患者病情改善效果越好。

1.3.4酶联免疫吸附法肿瘤标志物水平 1∶2稀释标准品后加入反应孔中，37 ℃恒温孵育箱(北京福意电器有限公司，型号：FYL-YS-50-1028L)中湿育2 h；洗板后加入1∶100倍稀释后的抗体工作液100 μL/孔，37 ℃恒温孵育箱中湿育45 min；洗板后反应孔内添加TMB溶液，37 ℃恒温孵育箱中湿育45 min添加终止液终止反应，使用酶标分析仪(上海酶联生物科技有限公司，型号：ML-dr3518)检测450 nm处的吸光度值，检测糖链抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鳞状细胞癌相关抗原(squamous cell carcinoma associated antigen，SCC-Ag)水平。

1.3.5临床疗效评价 依据WHO标准[8]将临床疗效分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展。完全缓解：宫颈癌肿瘤完全消失；部分缓解：宫颈癌中肿瘤缩小一半以上；稳定：宫颈癌中肿瘤缩小或者增大不超过肿瘤本身的25%，且没有新病灶的出现；进展：宫颈癌中的肿瘤缩小或者增大超过肿瘤本身的25%，且有新病灶的出现(有效为有效缓解+部分缓解)。

1.3.6不良反应情况比较 比较2组在治疗宫颈癌过程中患者出现反胃、掉发、出汗等不良反应情况。

1.3.7生存周期比较 在患者治疗结束后行为期2年的随访，比较2组中位生存期、生存率。

1.4统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件处理数据。计量资料比较采用配对t检验和独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1癌细胞相关指标水平比较 2组治疗前患者HPV、hTERT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组HPV、hTERT水平低于治疗前，且乌苯联合组HPV、hTERT水平低于放疗治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 癌细胞相关指标水平比较Table 1 Comparison of cancer cell-related indicators

2.2肿瘤细胞相关指标表达与宫颈癌缓解程度的关系 2组治疗前RACK1、miR-198、miR-329-3p表达比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后的miR-198、RACK1低于治疗前，miR-329-3p评分高于治疗前，且乌苯联合组的miR-198、RACK1低于放疗治疗组，miR-329-3p高于放疗治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 肿瘤细胞相关指标表达与宫颈癌缓解程度的关系Table 2 The relationship between expression of tumor cell-related indicators and the degree of cervical cancer remission

2.3癌变相关指标水平比较 2组治疗前CⅡTA、GILT、LGMN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后的CⅡTA、GILT低于治疗前，LGMN高于治疗前，且乌苯联合组的CⅡTA、GILT低于放疗治疗组，LGMN高于放疗治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 癌变相关指标水平比较Table 3 Comparison of cancer-related indicators

2.4FACT-G评分及FACT-Cx评分比较 2组治疗前FACT-G、FACT-Cx评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后的FACT-G、FACT-Cx评分低于治疗前，且乌苯联合组的FACT-G、FACT-Cx评分低于放疗治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 FACT-G评分及FACT-Cx评分比较Table 4 Comparison of FACT-G score and FACT-Cx score 分)

2.5肿瘤标志物相关指标水平比较 2组治疗前CA724、CEA、SCC-Ag比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后的CA724、CEA、SCC-Ag低于治疗前，且乌苯联合组的CA724、CEA、SCC-Ag低于放疗治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 肿瘤标志物相关指标水平比较Table 5 Comparison of the levels of tumor markers

2.62组临床疗效比较 乌苯联合组的治疗总有效率高于放疗治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组临床疗效比较Table 6 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=30,例数,%)

2.72组不良反应发生情况比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组不良反应发生情况比较Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups (n=30,例数,%)

2.82组患者生存周期比较与放疗治疗组比较 乌苯联合组中位生存期、生存率均较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表8，图1。

表8 2组生存周期比较Table 8 Comparison of life cycle between two groups (n=30)

图1 2组患者生存周期

3 讨 论

宫颈癌是最常见的妇科肿瘤，目前常通过手术、化疗、放疗等手段进行治疗，手术治疗是比较常用的治疗方法，对于比较年轻且还有生育要求的患者可以进行保留子宫且宫颈切除的手术，但是手术治疗不是所有患者都可以接受的。放疗可以通过放射线进行治疗，化疗可通过一些化学药物做辅助[9-10]。

在邢海洋等[11]研究中发现，放疗时大量的辐射产生的能量可以破坏掉细胞的染色体，可以使细胞停止生长，起到快速消灭生长以及分裂的癌细胞。在部分研究中发现，放疗是一种最为常见的辅助治疗以及直接治疗癌症的方法，不同的肿瘤组织以及组织器官在受到放疗照射后会出现不同的变化，由于不同的肿瘤组织以及组织器官所以反应程度也会不一样。细胞分化程度越高放疗的敏感度会越低，如果细胞分化程度越低放疗的敏感度会越高。本研究发现，与单纯应用放疗治疗的宫颈癌患者相比，应用放疗联合乌苯美司胶囊治疗的宫颈癌患者治疗效果更加理想。可能是因为，乌苯美司胶囊可竞争性地抑制氨肽酶N及亮氨酸肽酶，增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化[12]。除此之外，乌苯美司胶囊还可干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖，从而对宫颈癌患者发挥较理想的治疗效果。

HPV是一种球形的DNA病毒，可以引起皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，HPV属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，一般会变现在生殖器疣、寻常疣等病症[13-14]。有研究表示，HPV是具有较高的传染性的，主要传播的途径是通过间接接触、母婴传播、性传播、医源性传播、密切接触等。发病的部位主要是皮肤黏膜，主要常见的症状也比较多，比如菜花状、鸡冠状、颗粒状、甲周疣等[15-16]。有研究表示，hTERT是一种在细胞内与癌变密切相关的一种逆转录酶[17]。本研究发现，宫颈癌患者HPV、hTERT水平较高，使用放疗联合乌苯美司胶囊治疗的宫颈癌患者HPV、hTERT水平明显下降，说明该治疗方案的应用能够抑制HPV、hTERT水平，出现这一研究结果的原因可能是放疗时癌组织缩小，使用乌苯美司胶囊联合治疗，起到促进肿瘤细胞凋亡，提升患者免疫力的作用。

宫颈癌新的肿瘤标志物，都是可以作为宫颈癌的诊断标准[18]。经徐雪翔[19]研究发现，RACK1蛋白可以通过激活PKC来促进肿瘤的多种细胞和侵袭转移的功能。miR-198是一类癌症抑制基因，宫颈癌中的细胞增殖的速度会出现明显的变化，经朱利红等[20]研究中发现，miR-198可以抑制宫颈癌细胞的侵袭，并且诱导宫颈癌细胞的凋亡，可以为宫颈癌的治疗提供新的靶向。miR-329-3p目前关于miR-329-3p在宫颈癌中的研究证明比较少，但是miR-329-3p与宫颈癌患者的预后还是有关系的，可以将miR-329-3p作为宫颈癌患者预后的一种指标[21]。本研究显示，使用放疗联合乌苯美司胶囊治疗的宫颈癌患者RACK1、miR-198、miR-329-3p、CⅡTA、GILT、LGMN、CA724、CEA、SCC-Ag表达水平受到明显调控，其原因可能是，使用放疗联合乌苯美司胶囊治疗，能够干扰肿瘤细胞的代谢，抑制癌组织的增生、发展，从而发挥治疗效果。

本研究也存在一定的局限性，本研究选取病例数较少，且对患者随访时间较短，对远期疗效研究的指导意义有所欠缺。下一步研究需增加样本量，延长对患者随访时间，研究该治疗方案对宫颈癌患者的治疗效果。

综上所述，乌苯美司胶囊联合放疗治疗的效果可显著改善宫颈癌患者体内的RACK1、miR-198、miR-329-3p水平，并改善临床症状，对宫颈癌有良好的疗效。促进临床症状恢复，效果显著。