非酒精性脂肪性胰病与2型糖尿病影像学研究进展

李思琪，蔡静薇，隋莲玉，杨存霞，吴春梅，殷小平

(河北大学附属医院，河北 保定 071000)

最初，“胰腺脂质沉积病”是由Ogilvie[1]于1933年提出，用以描述人体尸检发现的胰腺中脂肪组织过度沉积现象。随着肥胖发生率的不断增加，有关胰腺中脂肪沉积疾病的研究得到了越来越多的关注[2]。非酒精性脂肪性胰病(nonalcoholic fatty pancreatic disease, NAFPD)现已成为近年来越来越被公共认知和重视的一种代谢性疾病，但其病因病理学至今仍缺乏公认的定义。NAFPD通常是指脂肪浸润在胰腺腺泡细胞和胰岛细胞内，伴或不伴胰腺实质外分泌腺一定程度的脂肪细胞替代。近年来的研究显示，肥胖及体内高脂状态导致的脂肪异位沉积或成为NAFPD发生的相关因素[3-4]。NAFPD因其并无特异性的临床症状而难以确诊，经确诊后可能与一些胰腺相关疾病、肝纤维化、肝癌和心脑血管风险等疾病密切相关[5]。一项有关NAFPD的流行病学报告[6]显示，中国成年人NAFPD患病率约为11%，且随着年龄增长，患NAFPD的风险也随之增加。Wang等[7]研究表明，NAFPD的发生可能与性别和激素水平相关，由于诊断标准不同，NAFPD的诊断仍有待统一。即使已经对NAFPD进行广泛研究，并建立其与代谢紊乱的相关探讨，但胰腺脂肪异位沉积的作用及其临床意义直至近期才得到研究关注。有关人类研究[8]表明，胰腺脂肪含量与人体体质量指数增加、胰岛素抵抗、代谢综合征和肝脏脂肪含量密切相关，同时NAFPD胰腺组织内高三酰甘油环境可能致胰岛β细胞功能损伤[2,9-10]。临床上，超声、CT、MRI等影像成像技术均可无创地筛查和定量胰腺组织中的脂肪含量，现将对NAFPD与2型糖尿病相关作用以及胰腺不同影像成像方式优缺点进行综述。

1 NAFPD与2型糖尿病

一项稳态模型分析法(the homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)及高血糖钳夹试验[11]显示，胰岛素抵抗程度与NAFPD的发展呈正相关。胰腺组织内脂肪可沉积于细胞内和细胞外，由肥胖导致体内过多的三酰甘油将在胰岛细胞内分布，与线粒体相邻的细胞内脂肪可转化为长链酰基氧化胰腺并导致胰岛β细胞受损[12],这可能是诱导2型糖尿病发生的因素之一[13]。Quiclet等[14]在新西兰肥胖小鼠脂肪胰内细胞相互作用的研究中指出，胰岛素抵抗或可诱导脂肪肝发生，而胰腺脂肪细胞和胰岛细胞之间的作用可能损伤β细胞功能。Wang等[15]比较了8 097例患有和未患有NAFPD受试者糖尿病的发病率发现，患有NAFPD患者的糖尿病发病率较未患此病者高。相关动物实验[16]发现，接受长期高脂喂养的肥胖和糖尿病模型大鼠中，6～10周的大鼠最早出现非发热高糖血症，且在血糖增高之前即出现胰腺组织及胰岛内三酰甘油含量增高现象，这表示胰腺内脂肪沉积更容易影响血糖状态，且可能成为糖尿病的发病先兆。也有研究称胰腺脂肪沉积并不会影响胰岛β细胞功能，但发现相较健康者，糖尿病患者胰腺脂肪含量多[17]。Inaishi等[18]在一项小型回顾性分析中提出，胰腺脂肪含量随着肥胖增长而成比例增加，但胰腺体积可能随之减小，通过控制饮食缓解2型糖尿病高体质量后，胰腺体积增加，边界正常化。这说明2型糖尿病相关性异形胰腺或可缓解或逆转。尽管没有明确的证据证明NAFPD与2型糖尿病的发生存在因果关系，但NAFPD的发现随着糖尿病的发展呈上升趋势，通过尽早对NAFPD诊断和定量，可为临床早期干预糖尿病和代谢综合征诊断治疗工作提供有益思路。

2 NAFPD的评估方法

目前，国内外对于NAFPD的临床评估诊断尚未有统一方式，组织学和实验室生化检查成为最有效且直接的胰腺组织脂肪含量测定手段[19]。由于胰腺组织学取材的有创性和胰腺标本自融等情况，近期，包括超声、CT、MRI等成像技术被应用于检测胰腺内脂肪含量。应用影像检查方式监测和评估胰腺内脂肪含量定量较为准确，且无创性检查法在临床中应用配合度高，可重复性好，是目前用于临床评价NAFPD的实用检查工具。

3 NAFPD和2型糖尿病相关影像学应用

3.1 超声应用方式及优劣

超声检查，尤以腹部超声诊断因其无创、经济、快捷成为目前常用筛查胰腺脂肪含量的手段之一。胰腺脂肪沉积在超声检查下表现为胰腺回声增强，即胰腺回声高于正常肝实质回声，但由于胰腺组织与肝脏显示界面不同，可以选用代谢更稳定的肾脏作为参照进行定性诊断[20]。一项临床研究[21]采用超声评估胰腺脂肪含量，收集糖尿病、糖代谢异常及健康者294人，发现胰腺脂肪沉积的检出率随着糖尿病的进程增加。胰腺内脂肪沉积的主要特征为三酰甘油过度沉积于胰岛细胞和胰腺腺泡内，但在超声检查中，脂肪细胞散射的超声波束更易形成图像，所以腹部超声并不能用于定量检查胰腺脂肪含量，超声筛查胰腺脂肪含量更有赖于检查人员进行客观的回声对比。

内镜超声因其可以提供胰腺及其相邻结构关系的详细图像，已成为胰腺疾病的有力诊断工具[22]。虽然内镜超声可以对NAFPD强度进行分级，但同样不能用于胰腺脂肪含量的精确测定，更多应用于NAFPD筛查。

3.2 CT应用方式及优劣

CT具有扫描速度快，方便简单等优势被广泛应用于临床，常规CT扫描采用与脾脏CT值相比进行胰腺脂肪定量或半定量测定。同时，CT扫描成像常用来评估胰腺体积，已有研究证明，CT应用于胰腺体积测量具有良好的准确度和可重复操作性，其胰腺体积的测量法可分为积分法、经线法和三维测量法[23]。有关回顾性研究[24]利用多层螺旋CT(MSCT)三维测量方法监测2型糖尿病患者的胰腺体积变化，证实了MSCT在评估胰腺体积中的可行性，发现2型糖尿病患者胰腺体积较正常人小，提示2型糖尿病的发病风险可能与胰腺体积呈负相关。胰腺衰减分析可以用来评估胰腺内脂肪含量：其原理是由于脂肪存在导致胰腺密度减低，通过在常规CT上放置一个感兴趣区域(ROI)来评估胰腺衰减系数，且直方图分析可进一步提取和量化脂肪的百分比(<-30 HU)[25]。

定量CT是利用各组织不同的阈值进行数学重建以测定脂肪在体内的分布。有研究[26]利用定量CT测量2型糖尿病患者胰腺组织脂肪含量，发现其测定值与同期MRI有较好的一致性，均可定量测量胰腺脂肪含量，这将对不能进行MRI扫描来定量胰腺脂肪的患者有参考价值。然而，CT对于NAFPD的临床定性诊断价值仍存争议，随着CT(双能CT、CT灌注成像、CT体积学和放射基因组学)及新型算法(计算机学习)的进展，将可能进一步提高CT在胰腺成像中的应用价值[27]。

3.3 MRI应用及优劣

近年来，MRI在胰腺脂肪定量中发挥着越来越重要的作用，MRI同CT均为无创性检查，安全性和可重复性高。目前认为，MRI是无创性行体内脂肪定量的“金标准”。脂肪饱和技术、磁共振波谱分析和化学位移法常用于脂肪定量[28-29]，三者均基于脂肪组织和水中H质子进动频率差异，采集目标组织不同的水、脂信号，来计算其组织内的脂肪含量[12]。有研究发现利用磁共振波谱分析测定的胰腺脂肪含量与胰腺细胞内三酰甘油生化浓度有一定的相关性[30]，能较为精确地定量脂肪含量，具有临床参考价值[31]，但因其费用高、扫描时间长及周围结构伪影等仍存在局限性。Hu等[32]认为化学位移技术相较磁共振波谱分析在测定较小的器官(如胰腺)脂肪定量中具有优势，且不受呼吸运动、周围内脏脂肪信号干扰及操作者技术等影响，成像空间分辨率高且细节清晰。随着水脂分离技术研究热潮兴起，最小二乘法估计和不对称回波迭代分解水和脂肪成像(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least squares estimation quantification sequence，IDEAL-IQ)逐渐成为新的研究热点，一项Meta分析显示，IDEAL-IQ技术操作可重复性好，对于脂肪定量精确度高[33]。Wang等[34]利用IDEAL-IQ技术可较为精确地测量2型糖尿病患者内脏脂肪含量，发现2型糖尿病组内脏脂肪含量相对前驱糖尿病组和正常组高。也有研究称胰腺组织脂肪沉积并非是未来2型糖尿病发生的独立因素，全内脏组织脂肪含量可能比测定肝或胰腺内脂肪更准确预测2型糖尿病[35]。李淑豪等[36]认为，出现胰腺组织脂肪在2型糖尿病与正常人差异不大的原因在于感兴趣区域的选取，利用MRI圈选并计算平均脂肪含量，可减少因胰腺局部脂肪浸润而出现的误差。陶征征等[37]称，糖尿病患者体内胰腺体积缩小，进行MRI检查不可避免地受到周围组织脂肪信号的干扰，且无法分辨脂肪沉积于胰腺实质或间质内，对于胰腺脂肪沉积程度与糖尿病病程进展间的关系仍有待研究。

4 NAFPD防治方法

目前，有关NAFPD的防治方法研究较少，但通过饮食和运动防治NAFPD得到一致认可。饮食控制应根据各民族、地区和个体差异有针对性进行，运动防治法也要做到量力而行，避免加重或导致其他疾病发生。有研究认为随着体内脂肪含量下降，胰腺内脂肪也会减少[38]。一项减肥手术发现其可降低胰腺脂肪含量，但该手术仅仅降低游离脂肪酸的含量，并未改变病态肥胖患者代谢状态，对于长期疗效并未阐明[39]。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂可用于治疗NAFPD和糖尿病，发现其拥有降血糖、降低心血管功能等作用[40]。基因治疗效果并不确切[19]，较常使用的病毒载体治疗缺乏大型随机对照试验临床数据，有关治疗仍待进一步研究。

5 小结

随着对NAFPD研究的增多和对其认识的扩展，发现NAFPD已成为一种常见病，并与某些代谢性疾病密切相关。临床中，超声、CT和MRI相关影像学检查可对NAFPD进行筛查和定量，这可能对亚临床糖尿病的诊断提供新的相关证据，也为防治2型糖尿病这一全球性疾病提供新的临床思路，以期对2型糖尿病早发现、早治疗。

在大数据支撑的人工智能时代，“组学”研究已成为时下新兴的研究热点。影像组学因其无创、便捷等特点，在挖掘图像信息深层特征等方面有优势，现已成为开拓临床医生对个体化治疗决策的选择。近期，影像组学被广泛应用于胰腺相关肿瘤病理分级及预测预后研究，但对于定量胰腺内脂肪含量、探讨NAFPD与2型糖尿病等代谢性疾病相关性的研究相对不多。希望不久的将来，通过联合多学科深入研究，可以在NAFPD和糖尿病防治方面有新的成果。