碳酸二甲酯甲基化合成乙酰甲氧胺的反应研究

2022-03-14申宏丹项东升

印染助剂 2022年2期

申宏丹，朱驯，项东升，王群，王涛

（1.盐城工业职业技术学院，江苏盐城 224005；2.盐城市绿洲环保科技有限公司，江苏盐城 224005）

乙酰甲氧胺是一种重要的医药化合物，是制备甲氧胺盐酸盐的化工中间体，甲氧胺盐酸盐主要用于合成头孢呋辛、头孢地尼、新诺明、炔诺明、苯氧菌酯等医药产物。随着市场需求不断增加，国内外对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加。甲氧胺盐酸盐主要由乙酰羟胺和硫酸二甲酯（DMS）通过甲基化反应合成［1-7］，但是硫酸二甲酯毒性较大。碳酸二甲酯（DMC）是一种环境友好的新型化学试剂，具有独特的理化性质，越来越多的学者开展用绿色化学原料DMC 代替DMS 等传统有毒试剂作为甲基化试剂的研究。陈兴权等［8］以DMC 为甲基化试剂合成邻氯苯甲醚，其收率可达88.4%；胡彦汝等［9］以DMC 为甲基化试剂合成咖啡因，其收率可达96.0%。本课题主要研究以DMC 为甲基化试剂合成乙酰甲氧胺的反应，筛选优化的催化剂和相转移催化剂，并进一步优化反应条件，为绿色生产甲氧胺盐酸盐提供技术参考。

1 实验

1.1 材料

乙酰羟胺、甲醇钠（自制），DMC（分析纯，常州傲华化工有限公司），苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、聚乙二醇（PEG-600）、氢氧化钠、18-冠醚-6、碳酸氢钠、丙酮、石油醚、二氯化碳、二甲基亚砜（DMSO）、DMF、DBU（分析纯，天津市凯通化学试剂有限公司）。

1.2 仪器

反应釜（500 mL），布氏漏斗，SHB-ⅢA 型循环水真空泵，SPN-3001F电子天平。

1.3 实验方法

将一定量乙酰羟胺加入反应釜中，再加入定量DMC、相转移催化剂和催化剂，保持一定温度搅拌反应2～6 h，取样分析。按照下列公式计算乙酰羟胺转化率和乙酰甲氧胺收率：

式中：m0为乙酰羟胺反应前的质量；w1为乙酰羟胺反应后的质量分数；w2为反应后乙酰甲氧胺的质量分数；m2为乙酰羟胺完全反应后理论生成乙酰甲氧胺的质量。

1.4 测试

采用Waters-515 型高效液相色谱仪（配置Waters2487 型紫外检测器，美国Waters 公司）进行定量分析，色谱柱为Waters Symmetry Shield RP18 型（0.15 m×3.90 mm），流动相为甲醇与水的混合溶液（体积比为7∶3），流量0.4 mL/min，柱温40 ℃，紫外光波长254 nm。

2 结果与讨论

2.1 相转移催化剂的筛选

DMC 作为甲基化试剂，是进行甲基化反应时通常使用的相转移催化剂［10］，主要作用是将反应物从一相转移到能够发生反应的另一相中，加快异相系统反应速率。报道较多的相转移催化剂有聚醚类、季铵盐类、季铵碱类等［11-12］。本文选择几种效果较好的相转移催化剂，考察其对转化率和收率的影响。由表1 可以看出，无相转移催化剂时，该反应进展比较慢，收率很低。加入相转移催化剂后，转化率和收率都有大幅度提升。从转化率和收率上来看，PEG-600 优于TEBA、TBAB、18-冠醚-6 等。从热稳定性上来看，聚醚类也优于季铵盐类，原因是季铵盐类在高温下容易分解。18-冠醚-6 由于分子质量较大主要用于金属络合物的相转移反应［13］，对该反应催化效果较弱。故本课题相转移催化剂选择PEG-600。

表1 相转移催化剂对反应的影响

2.2 催化剂的筛选

碳酸二甲酯甲基化一般使用路易斯碱性催化剂［14-15］。本课题选择乙酰羟胺甲基化反应催化效果较好的几种催化剂，考察其对转化率和收率的影响。由表2 可以看出，在无催化剂时，甲基化反应进行得很慢，转化率和收率都很低。加入催化剂后，转化率和收率都有明显提升。从转化率和收率上来看，NaOCH3、K2CO3、DBU 效果均较好，NaOH、NaHCO3效果欠佳。其中，DBU 效果相对最佳，主要原因是DBU 由于π 键作用催化性更强，可能DMC 中的第二甲基也发生了甲基化反应［16-17］。故本课题催化剂选择DBU。

表2 催化剂对反应的影响

2.3 甲基化反应工艺优化

2.3.1 原料物质的量比

由于DMC 是一种绿色溶剂，在该反应中既是反应物，也可以作为溶剂［18-19］，改变DMC 与乙酰羟胺物质的量比，考察其对甲基化反应的影响。由表3 可知，随着DMC 与乙酰羟胺物质的量比增加，收率和转化率也随之增大，当物质的量比增加至2.0∶1.0 时，转化率达到最高且趋向平稳，而收率达到最高后略有下降。主要原因是DMC 浓度较低时反应不充分，浓度较高时，由于DMC 沸点较低，气化现象明显，局部副反应增加。故选择n（DMC）∶n（乙酰羟胺）=2.0∶1.0。

表3 原料物质的量比对反应的影响

2.3.2 温度

DMC 作为甲基化试剂时，反应温度一般高于DMC 的沸点［20］。由表4 可以看出，随着反应温度的升高，收率以及转化率均逐渐增加，当温度为120 ℃时，收率以及转化率达到最高值。温度继续升高，转化率几乎不变，收率反而下降。主要原因是该反应是放热反应，从热力学角度来看，升高温度对反应不利，但是从动力学角度来看，升高温度对反应有利，同时温度升高也会使DMC 的气化现象更加明显，造成局部接触不充分。另外，温度过高，DMC 有可能部分分解。因此，反应温度控制在120 ℃为宜。

表4 温度对反应的影响

2.3.3 反应时间

由表5 可知，随着反应时间的延长，收率提高，当反应时间为6 h 时，收率最高，继续延长反应时间，收率缓慢降低。主要原因是当反应温度较高、反应时间较长时，产物乙酰甲氧胺可能发生分解（发生副反应）。因此，反应时间控制在6 h为宜。

表5 反应时间对反应的影响

2.3.4 PEG-600用量

由表6 可以看出，在不加相转移催化剂的条件下，收率较低，仅为14.4%。随着PEG-600 用量增加，收率以及转化率快速增大，当n（PEG-600）∶n（乙酰羟胺）=0.12∶1.00 时，收率最高（78.1%），转化率也增加到99.3%。继续增加PEG-600 用量，收率以及转化率下降。主要原因是增加PEG-600 用量后，反应液黏度增加，可能会造成局部浓度过高进而生成副产物，以致目标产物收率有所下降。

表6 n（PEG-600）∶n（乙酰羟胺）对反应的影响

2.3.5 DBU 用量

催化剂用量对反应也有一定影响［21］。由表7 可知，随着DBU 用量增加，收率和转化率快速增大，主要原因是催化中心增加；当n（DBU）∶n（乙酰羟胺）=0.08∶1.00 时，转化率和收率均最高，继续增加DBU 用量，收率和转化率均有所下降，表明此时活性中心已经饱和，再增加催化剂可能发生不必要的副反应。