利培酮引起的高泌乳素相关因素分析

陈秋莹，钟盈花，赵 楠，殷海波，徐 阳，舒 铭

（1.上海市浦东新区精神卫生中心，上海 202334；2.上海市健康医学院周浦医院，上海 201318）

精神分裂症是一组病因未明的严重的慢性精神疾病，临床症状表现多样，以阳性症状、阴性症状和其他认知障碍为主要特征，全球人群患病率达1.5%[1]，目前主要采用非典型抗精神药物进行治疗，其不良反应包括高泌乳素（prolactin，PRL）、代谢综合征等[2]。高水平的PRL会导致女性患者发生闭经、泌乳和月经失调，男性患者发生性功能障碍[3]，严重影响患者对药物的依从性。利培酮是目前使用率较高的第2代抗精神分裂症药物，疗效显著，但其主要的不良反应是PRL水平升高，发生率为40%～50%[4]。本研究拟探讨利培酮诱发高PRL的影响因素，以指导临床对利培酮的合理使用。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2019年1月—2020年10月上海市浦东新区精神卫生中心住院治疗的精神分裂症患者90例，其中男37例、女53例，年龄20～72岁。依据PRL水平，将PRL≥30 ng/mL定义为高PRL，PRL＜30 ng/mL定义为正常PRL[5]。其中高PRL组53例、正常PRL组37例。本研究经上海市浦东新区精神卫生中心伦理委员会批准（PDJWM-202001）。

纳入标准：（1）依据国际疾病分类标准第10版标准，至少由2名主治及以上职称的精神科医生独立作出精神分裂症诊断，且诊断结果一致；（2）单服利培酮，服药时间＞6周；（3）年龄＞18岁。

排除标准：（1）处于妊娠期的女性；（2）相关妇科疾病患者；（3）内分泌疾病患者；（4）脑部器质性疾病患者，如癫痫、帕金森病；（5）乙醇、药物滥用或依赖者。

1.2 方法

1.2.1 临床一般资料 收集所有患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）及阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评分。PANSS评分由2名主治及以上称职的医生进行测评。

1.2.2 样本采集及检测 采用肝素抗凝管采集所有患者空腹静脉血5 mL。采用高效液相色谱-电化学法检测利培酮的血药浓度，检测仪器为LC-2010A高效液相色谱仪（日本岛津公司）。采用胆固醇氧化酶法检测总胆固醇（total cholesterol，TC），甘油氧化酶法检测三酰甘油（triglyceride，TG），己糖激酶法检测空腹血糖，检测仪器为7180全自动生化分析仪（日本日立公司），试剂均购自重庆中元公司。采用cobas e411电化学发光免疫分析仪（瑞士罗氏公司）及配套试剂（电化学发光法）检测PRL水平。检测前先进行质控品检测，质控在控后再进行样本的检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析评估高PRL的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高PRL组与正常PRL组临床一般资料比较

高PRL组女性比例高于正常PRL组（P＜0.001），PANSS评分和空腹血糖低于正常PRL组（P＜0.001）。2个组之间年龄、BMI、TC、TG、利培酮血药浓度差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 高PRL组与正常PRL组各项指标比较

2.2 高PRL的危险因素分析

Logistic回归分析结果显示，性别（女性）、PANSS评分降低和空腹血糖降低是高PRL的危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为15.843、0.466、0.053，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为5.329～47.105、0.259～0.838、0.014～0.202，P＜0.05]。年龄、BMI、TC、TG和利培酮血药浓度均不是高PRL的危险因素（OR值分别为1.016、1.623、0.449、0.650、0.399，P＞0.05）。见表2。

表2 高PRL的危险因素分析

女性高PRL患者的PRL水平为（86.87±52.57）ng/mL，显著高于男性高PRL患者[（34.90±21.51）ng/mL]（P＜0.001）。PRL与空腹血糖及PANSS评分之间呈非线性的负相关，相关方程分别为Y=-22.06X+1.75×102、Y=-3.59X+2.46×102。见图1。

图1 空腹血糖、PANSS评分与PRL的相关性散点图

3 讨论

高PRL是利培酮治疗精神分裂症的主要副作用[2]。利培酮主要的作用机制为竞争性拮抗脑内多巴胺神经递质，减少其与突触后D2受体的结合，从而起到抗精神病性症状的效果[6]。PRL是垂体前叶的促乳素细胞合成和分泌的多肽类激素，多巴胺通过垂体柄被运送到促乳素细胞，与细胞膜上的D2受体结合，抑制PRL的合成和释放，并抑制促乳素细胞的增殖。利培酮在起治疗作用的同时也阻断了多巴胺与下丘脑中促乳素细胞的D2受体结合，从而阻断了多巴胺对PRL合成和释放的抑制作用[7-8]。此外，PRL可刺激破骨细胞前体增殖，降低骨密度，增加骨折风险，并通过抑制雌二醇来增加白细胞介素-6的分泌[9]。这些可能会严重影响患者的生活质量，进而影响患者的药物依从性。随着利培酮在精神分裂症患者中的广泛使用，其对PRL的影响越来越受到关注。

本研究结果显示，服用利培酮的女性精神分裂症患者比男性患者更易发生高PRL血症。有研究证实了服用利培酮的女性的PRL水平高于男性（P＜0.001）[10]。DUMONTAUD等[11]的研究结果显示，性别是利培酮所致高PRL的危险因素（OR=15.843，P＜0.001）。原因可能与女性PRL水平原本就高于男性有关。陈周文等[12]对首发精神分裂症患者入院前和利培酮治疗4周后的PRL水平进行分析，结果显示女性患者PRL升高幅度明显高于男性患者（P＜0.001）。本研究结果显示，利培酮治疗患者PANSS评分降低是高PRL的危险因素（OR=0.466，P=0.011）。但也有研究认为利培酮诱发的高PRL与精神分裂症患者的阴性症状呈正相关（P＜0.01），与阳性症状无关（P＞0.05）[13]。本研究未对患者的阳性症状评分和阴性症状评分分别进行统计，且收集的患者大多是阳性症状较明显的患者。利培酮抑制大脑中多巴胺与D2受体结合的作用越明显，PANSS评分越低，同时引起下丘脑中多巴胺对促乳素细胞抑制作用减弱，导致PRL分泌增多。本研究结果还显示，高PRL组空腹血糖低于正常PRL组（P＜0.001），空腹血糖降低是高PRL的危险因素（OR=0.053，P＜0.001）。有研究人员通过向小鼠脑室注射不同剂量的PRL，发现低剂量PRL和高剂量PRL均可提高胰岛素β细胞的活性，从而调节血糖[5]。LI等[14]对2 478名美国女性进行了长达9年的随访，发现高PRL可以降低2型糖尿病的发生。由于利培酮也会引起糖、脂代谢紊乱[15]，所以在控制高PRL的同时应密切监测患者的血糖水平。

本研究的不足之处在于样本量较小，追踪时间较短，是基于患者治疗6周得出的结果。由于精神分裂症患者使用药物治疗的周期较长，因此后续将对患者进行长时间的随访，分析使用利培酮治疗对患者的影响。

综上所述，利培酮可诱发高PRL。因此，对于已出现高PRL的精神分裂症患者，尤其是已出现内分泌紊乱的女性患者，应减少利培酮的使用量，或换用其他抗精神分裂症药物。另外，利培酮治疗患者的PANSS评分越低，PRL水平越高，因此在控制PRL水平的同时，应关注患者症状的反弹。利培酮还可引起糖、脂代谢紊乱，但利培酮引起的高PRL又可增加胰岛素的分泌，从而降低血糖。因此，应加强对使用利培酮治疗的精神分裂症患者各项指标的监测，实行个性化治疗，以提高药物的疗效及患者依从性，从而提高患者的生活质量。