菖蒲郁金汤加减对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代谢异常及胰岛素抵抗的影响

邹耀武

(菏泽市中医医院,山东 菏泽 274000)

近年来，随着人们饮食和生活方式改变，我国非酒精性脂肪肝(NAFLD)发生率逐年增高，该症是肝脏良性病变，通过有效干预治疗可以逆转。NAFLD 是2型糖尿病(T2DM)常见并发症之一，且两症互为因果，使病情难以控制，影响预后质量。有研究报道，T2DM合并NAFLD患者的胰岛素抵抗更显著，糖脂代谢控制难度加大，随之糖尿病相关并发症及心脑血管系统疾病发生的风险性也会增高[1]。目前，积极控制胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱，对改善糖尿病病情、逆转NAFLD、阻断慢性肝病进展有重要价值[2]。中医通过整体辨证治疗，在治疗T2DM合并NAFLD中积累了丰富的临床经验。中医认为，肝气郁结、肝失疏泄是该合并症发生的基础，脾失健运、痰湿内生是该合并症病变核心环节，由此可见肝郁脾虚是其核心病机，瘀血、痰浊是其病理产物，因此临床治疗应以疏肝健脾、化痰散瘀为治法[3]。菖蒲郁金汤兼顾化湿豁痰、活血化瘀、清热凉血之效，本研究采用菖蒲郁金汤加减治疗肝郁脾虚证T2DM合并NAFLD患者，并与常规西医治疗进行对比，以评估中药对IR及糖脂代谢的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①符合第4版《实用糖尿病学》[4]中T2DM的相关诊断标准，且经血糖检测确诊；②符合《西奈山肝病诊疗指南》[5]中NAFLD的相关诊断标准，经肝脏影像学检测提示符合弥漫性脂肪肝的诊断标准；③参考《中医病证诊断疗效标准》[6]中肝郁脾虚证的诊断标准，症见胁肋胀痛、肝区隐痛、情志不畅、嗳气、乏力、食欲不振、便溏，舌淡或胖、舌下有瘀斑，苔薄白或腻，脉弦细或沉细。

1.2纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②年龄40～79岁；③患者伴有肥胖、营养过剩、代谢综合征相关表现；④无酗酒史或饮酒折合乙醇含量男性<140 g/周、女性<70 g/周；⑤肝生物化学检查基本正常；⑥经B超对脂肪肝进行分度为轻中度；⑦患者精神及情感反应正常能够配合该研究；⑧患者及家属均对本研究知情，签署知情同意书。

1.3排除标准 ①伴有严重的心血管疾病、肝肾等重要脏器功能障碍，或血常规、凝血功能异常者；②1型糖尿病者，血糖波动明显者，糖尿病合并酮症酸中毒等急性严重并发症者，难以控制的严重感染、恶性肿瘤患者；③酒精性脂肪肝及因病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病、全胃肠外营养等因素所致的脂肪性肝病者；④合并其他影响糖脂代谢的疾病者；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥对本研究用药过敏者；⑦近期接受其他降脂、降糖治疗者。

1.4一般资料 选取2018年8月—2019年7月菏泽市中医医院收治的112例T2DM合并NAFLD患者作为研究对象，按照随机平行分组法分为2组：对照组56例，男31例，女25例；年龄40～79(55.4±2.9)岁；病程2～9(4.31±1.78)年；体质指数(BMI)24～31(29.35±1.57)kg/m2；脂肪肝分度：轻度23例，中度33例。观察组56例，男33例，女23例；年龄42～75(58.3±2.8)岁；病程3～10(4.51±1.93)年；BMI 23～30(28.82±1.25)kg/m2；脂肪肝分度：轻度26例，中度30例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 给予生活方式干预及盐酸二甲双胍片[默克制药(江苏)有限公司，国药准字J20171052，规格：0.5 g/片]早晚餐前口服，0.5 g/次，连续治疗12周。

1.5.2观察组 在对照组干预基础上，辅以菖蒲郁金汤加减治疗，组方：石菖蒲、炒栀子、鲜竹叶、牡丹皮、生地、黄芪、柴胡各9 g，郁金、连翘、灯心、木通各6 g，丹参、茯苓、淡竹沥(冲)各15 g。随证加减：肝郁者加川芎、香附各8 g；脾虚便溏者加白术6 g；瘀血甚者加红花、桃仁各10 g；湿热甚者加黄芩、荷叶各10 g；痰饮甚者加姜半夏8 g。上述诸药水煎服，1剂/d，早晚各1次，连续治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1糖代谢指标 治疗前及治疗12周后采用Advantage血糖仪检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，采用NycoCard Reader Ⅱ多功能全定量特种蛋白金标检测仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.6.2脂代谢指标 治疗前及治疗12周后抽取空腹状态下的肘部静脉血5 mL，应用罗氏MODULAR全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.6.3稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)治疗前及治疗12周后各评估1次，HOMA-IR=[FPG×空腹胰岛素(FINS)]/22.5。

1.6.4临床疗效 根据临床症状、实验室检查、肝脏B超检查评估治疗效果。临床控制：临床症状消失，血糖、肝酶、血脂检测均正常，肝脏B超显示肝脏形态回声正常，轮廓清晰；显效：主要症状明显好转，FPG及2hPG降至正常，谷丙转氨酶(ALT)降低50%以上，TG降低40%以上，肝脏B超提示恢复正常，或脂肪肝分度由中度变为轻度；有效：症状有所改善，FPG≤7.0 mmoL/L，2hPG ≤10.0 mmoL/L，ALT下降30%～50%，TG下降20%～40%，肝脏B超检查肝脏回声基本正常，血管欠清晰，脂肪肝分度由中度变为轻度；无效：未达到上述标准，各项检查无明显改善。总有效率=(临床控制+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.7统计学方法 所有数据纳入SPSS 18.0统计学软件进行分析。计数资料采用例(%)表示，比较用2检验；计量资料呈正态分布，采用表示，组间比较用t检验，组内比较用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后糖脂代谢指标比较 2组治疗后糖脂代谢指标均较治疗前明显降低(P均<0.05),且观察组治疗后的糖脂代谢指标均低于对照组(P均<0.05)。见表1及表2。

表1 2组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后糖代谢指标比较

表2 2组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后脂代谢指标比较

2.22组治疗前后HOMA-IR比较 2组治疗后的HOMA-IR均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后HOMA-IR明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后HOMA-IR比较

2.32组治疗效果比较 观察组治疗后总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗12周后疗效比较 例(%)

3 讨 论

近年来，NAFLD发病率逐年增高，现已成为我国第一大肝病，且常与T2DM并发。据相关流行病学调查报道，以糖脂代谢紊乱为主要特征的T2DM患者NAFLD发生率可高达46%～90%，且有高达95%的NAFLD 患者存在胰岛素抵抗，使有近50%的NAFLD患者被发现同时伴发T2DM[7-8]。二者相互作用、相互影响，可促使NAFLD恶化为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞性肝癌，并可引发糖尿病酮症酸中毒等急性并发症和心血管、肾脏、神经系统等慢性病变发生[9]。目前研究认为，胰岛素抵抗是T2DM、NAFLD相互作用的核心机制[10]。由于T2DM患者大多存在胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，继而使胰岛素抑制脂肪酶活性降低，并加速外周组织脂肪分解，导致脂代谢紊乱，出现血TG、TC及游离脂肪酸表达增高，使脂肪在肝细胞内积聚，引发脂肪肝[11]；肝脏是调节糖代谢的中枢器官，胰岛素在肝脏中可促进糖原和脂质合成，并有助于维持糖脂代谢平衡，当肝脏内脂肪增多，会引起肝脏胰岛素抵抗，不但会影响血糖控制水平，还会促进肝内脂质合成，加剧机体脂代谢紊乱，促发NAFLD[12]。因此，对于T2DM合并NAFLD应着重改善胰岛素抵抗，调节血糖血脂，以改善临床预后，阻断两症病变恶化进程。

二甲双胍是治疗T2DM合并NAFLD的一线药物，其通过抑制肝脏糖类输出，增加外周组织对糖类摄取，不但可减轻胰岛素抵抗，降低血糖水平，还有利于减少肝脏内的脂肪沉积，减轻脂肪对肝脏的损害，但对病程较长者，单一药物不能达到满意的治疗预期效果。中医治疗T2DM合并NAFLD可针对胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱等方面，发挥多靶点、多途径的综合干预优势，故本研究探讨了二甲双胍结合中医治疗的价值。

中医认为，T2DM合并NAFLD病机为肝气郁结、肝失疏泄，使气机郁滞不畅，瘀阻肝络，同时，肝郁伤脾，脾气亏虚，精微不能传输，停滞中焦形成痰湿，导致痰湿阻络，停滞为瘀，痰瘀互结而发病[13-15]。由此可见，T2DM合并NAFLD患者呈本虚标实之证，本虚表现为肝郁脾虚，标实为瘀血、痰浊，针对上述病机，本研究采用菖蒲郁金汤加减治疗。该组方中石菖蒲、郁金能化湿豁痰；牡丹皮、丹参活血化瘀；栀子、连翘、灯心、竹叶能清热凉血，还可透营转气；竹沥清热化痰，石菖蒲、郁金化痰；木通利尿通淋；茯苓利水渗湿，逐水燥脾；生地清热生津，凉血润燥；黄芪可健脾益气，最宜脾虚津液布散失常者；柴胡可调达肝气，行肝经逆结之气。全方配伍共奏清肝郁、补脾虚之效，以清湿热、消痰瘀。现代药理研究证实，菖蒲、郁金等化痰之药通过减少体内游离脂肪酸含量，降低患者血脂水平，减轻肝脏组织中的脂质沉积，减少肝细胞大泡性脂肪变，继而有助于预防NAFLD进一步恶化，且有助于改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，调节血糖水平[16-17]；柴胡等疏肝之药具有解热、保肝、抗炎的作用，可降低血TC、TG水平，并可抑制脂质过氧化反应[18]；栀子、连翘等清热之药有类胰岛素作用，可提高机体对外源葡萄糖的转运，促进消耗脂肪细胞中的葡萄糖，并具有抑制炎症因子的作用，有助于改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，且可抑制脂质过氧化，减少脂质吸收，减轻肝脏脂质蓄积[19-20]；牡丹皮等活血化瘀之药可改善肝脏血流，增强肝脏局部微循环，促进肝细胞再生，有抗肝脏纤维化作用[21]；黄芪有效成分对高血糖、高血脂有明显调控作用。张哲滔等[22]研究报道，菖蒲郁金汤化裁方可通过下调肝脏固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)表达而减轻肝脂肪变性，且可改善胰岛素抵抗[22]。

胰岛素抵抗是T2DM、NAFLD共同的发病基础，胰岛素抵抗可使脂蛋白酶活性降低，抑制肝脏对脂肪的清除能力，使脂肪在肝组织细胞中沉积，与此同时，胰岛素抵抗还可引起机体血糖升高，而高血糖又会抑制胰岛素分泌，恶化β细胞活性。糖脂代谢异常是T2DM合并NAFLD共同临床表现，本研究将其作为评估疗效重要检测指标。本研究结果显示，观察组治疗后的血糖、血脂指标及HOMA-IR均低于对照组，且观察组总有效率高于对照组。结果提示，相较于单一西药治疗，辅以菖蒲郁金汤加减治疗可改善胰岛素抵抗，进一步降低血糖血脂水平，以进一步提高治疗效果。

综上所述，菖蒲郁金汤加减治疗T2DM合并NAFLD的疗效更为确切，可更好地控制高血糖状态，降低血脂水平，改善胰岛素抵抗。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。