NGAL在类风湿关节炎病人动脉粥样硬化中的作用

王雪燕 冯跨 房亮 常晓华 梁志强 姜凤云

[摘要] 目的 分析中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）在类风湿关节炎（RA）病人动脉粥样硬化（AS）中的作用。方法 选择我院收治的RA病人209例，依照是否合并AS分为RA组（C组）和RA合并AS组（D组）;选择100例健康者作为A组，50例AS病人作为B组。检测受试者血中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、NGAL、环瓜氨酸肽（CCP）抗体、红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）等指标。采用Logistics回归模型分析NGAL等指标与RA合并AS的关系。结果 4组MMP-9、NGAL、CCP抗体、ESR和RF水平比较存在明显差异，其中D组MMP-9、NGAL、CCP抗体、ESR及RF水平最高，差异有统计学意义（F=354.542～2 057.146，P<0.05）。病人血中MMP-9、NGAL水平异常升高是影响RA病人AS病情的独立性危险因素，差异有统计学意义（OR=1.857、1.865，95%CI=（1.228～2.831）、（1.310～2.632），P<0.05）。结论 NGAL在RA合并AS病人体内高表达，其水平异常升高是影响病情的独立性危险因素。

[关键词] 关节炎，类风湿;动脉粥样硬化;脂笼蛋白质类;危险因素

[中图分类号] R593.22;R341.3

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2022）01-0119-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.014

类风湿关节炎（RA）是临床中十分常见的自身免疫性疾病[1]。RA病人主要表現为对称性多关节炎，晚期可能出现关节畸形，导致病人的生活质量严重降低，甚至劳动力完全丧失[2]。而RA病人并发动脉粥样硬化（AS）发生率明显高于普通人[3]。此外，RA病人在出现AS的过程中可能受到脂质代谢异常、血压异常、肥胖等因素的影响[4-5]。在AS的发生和发展过程中，常伴随出现明显的脂质代谢紊乱，可能继发引起血管内皮损伤从而导致慢性持续性炎症反应[6]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）在体内的巨噬细胞及内皮细胞中均有表达，参与体内重要的炎症、免疫反应[7]。已有研究结果显示，在多种炎症性疾病中NGAL常呈异常高表达，且随着NGAL表达水平的升高，RA病人炎症反应处于加重状态，NGAL可能参与RA的发生和发展过程[8]。但NGAL与RA并发AS的关系仍不明确，本文选择我院收治的RA病人作为研究对象，分析NGAL在RA合并AS中的作用。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2018年1月—2020年1月，选择承德医学院附属医院收治的RA病人209例为研究对象，依照病人是否合并AS分为RA组（C组）和RA合并AS组（D组）。其中RA组病人132例，男43例，女89例，年龄（56.27±7.82）岁，病程（7.28±1.22）年。RA合并AS组病人77例，男25例，女52例，年龄（58.19±9.93）岁，病程（7.31±1.31）年。同期选取100例健康体检者作为对照组（A组），男33例，女67例，年龄（57.11±10.22）岁。另选择50例AS病人作为AS组（B组），男性15例，女性35例，年龄（58.38±14.28）岁，病程（7.29±1.22）年。各组受试者一般资料比较差异无显著性（P>0.05）。本研究经我院伦理委员会审议并批准。入组标准：①所有入组病人均符合ACR/EULAR分类标准[9];②病人RA处于活动期;③经影像学检查确诊是否出现AS[10];④对本研究知情并签署同意书。排除标准：①缺血性脑血管病;②冠心病、心功能异常或肿瘤等;③弥漫性结缔组织病、糖尿病、高血压等;④妊娠或哺乳期女性;⑤使用非类固醇抗炎镇痛药、肿瘤化疗药等;⑥主动申请退出本研究或失访。

1.2 实验方法

本研究在受试者入组后采集空腹静脉血，采用全自动生化仪和酶联免疫吸附法检测各组血中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及NGAL表达水平，以及环瓜氨酸肽（CCP）抗体、红细胞沉降率（ESR）和类风湿因子（RF）等指标水平。采用Logistics回归模型分析NGAL等指标与RA合并AS的关系。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料采用百分率表示，组间差异比较采用卡方检验。计量资料数据采用[AKx-D]±s表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。采用Logistics回归模型分析RA合并AS的影响因素，变量筛选采用前进法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组血清MMP-9与NGAL水平的比较以及二者相关性

本文研究结果显示，4组受试者血清MMP-9及NGAL水平存在明显差异，其中D组MMP-9和NGAL水平最高，差异有统计学意义（F=577.548、1 054.566，P<0.001）。见表1。相关性分析显示，NGAL与MMP-9呈显著正相关关系（r=0.743，P<0.05）。

2.2 各组血中常规指标检测结果比较

本文结果显示，4组血中CCP抗体、ESR和RF水平有明显差异，其中D组CCP抗体、ESR和RF水平最高，差异有显著性（F=354.542～2 057.146，P<0.001）。见表2。

2.3 各指标与RA合并AS的关系

以RA病人是否合并AS为因变量，以MMP-9、NGAL、CCP抗体、ESR和RF等变量作为自变量建立Logistics回归模型。Logistics回归分析显示，RA病人血中MMP-9、NGAL水平异常升高是影响RA合并AS病情的独立性危险因素，差异有统计学意义（OR=1.857、1.865，95%CI=（1.228～2.831）、（1.310～2.632），P<0.05）。见表3、4。

3 討 论

RA是临床上较为常见的可能导致关节功能障碍、累及全身多关节的炎症性自身免疫疾病，其主要病理改变为关节滑膜炎症。RA病人的平均寿命明显降低，其中心血管并发症是导致RA病人死亡首要因素[11]。已有研究表明，RA病人并发AS性病变的危险性冠状动脉数量显著升高，而传统的心血管病变危险因素并无法有效解释该现象[12]。有研究指出，多数病人在早期多无明显的临床症状，AS与RA发病机制有很多共同之处，如二者均有免疫系统明显异常，并在其病理发展过程中扮演十分重要角色[13-14]。近年的研究结果显示，炎症递质、疾病活动度、异常脂质谱、基因异常、糖皮质激素应用和内皮细胞活化等均可能导致RA病人出现AS[4]。

NGAL是常用的评估炎症反应急性时相糖蛋白，可与体内的MMP-9作用形成二聚体。NGAL在体内可有效激活中性粒细胞，并在出现炎症损伤情况下由肝细胞和肾小管细胞合成并释放，也可在出现缺血、细菌感染和毒性损伤后由上皮细胞合成并分泌[15-16]。已有研究结果显示，细胞铁载体可与NGAL结合，有效抑制铁摄取，进而发挥其强烈的抑菌作用[17]。NGAL在脂肪细胞中广泛存在，且肥胖人群胰岛素抵抗与NGAL呈显著相关性[18]。也有研究结果表明，多种肿瘤还可有效诱导NGAL合成和分泌，并与肿瘤侵袭和转移密切相关[19]。此外，在急性肾小管损伤病人体内可见NGAL水平升高，NGAL可作为评估和分析急性肾损伤早期标志物[20]。在心力衰竭病人体内NGAL水平呈现明显高表达，并且与AS不稳定斑块和血管重构密切相关[21]。在冠心病、急慢性心力衰竭病人体循环中NGAL水平也呈现显著升高，并与病人预后质量密切相关[22]。NGAL水平可以有效反映中性粒细胞活性状态，中性粒细胞活化后可伴随出现大量的NGAL释放入血，NGAL可作为反映体内免疫应激状态和急性炎症反应指标，并可能作为鉴别诊断体内病理损伤与急性炎症的指标[23]。RA属于常见的自身免疫性疾病，其NGAL水平异常，会加重体内关节等区域的炎症反应，导致病人病情加剧，因而可通过检测NGAL等相关体内免疫应激状态和急性时相蛋白指标对RA合并AS进行分析[24-25]。

本文研究结果显示，对照组、RA组和RA合并AS组MMP-9、NGAL、CCP抗体、ESR、RF水平存明显差异，其中RA合并AS组各指标水平最高。进一步采用Logistics回归模型分析结果显示，病人血中MMP-9、NGAL、CCP抗体、ESR和RF水平异常升高是影响RA合并AS病情的独立性危险因素。其原因可能与在AS的发生和发展过程中炎症反应起到十分重要的作用，而NGAL在炎症反应过程中是重要的调控因子，在RA合并AS病人体内NGAL可与MMP-9前体结合，并可与金属蛋白酶组织抑制因子结合而形成三元复合物，进而有效抵消复合物中基质金属蛋白酶活性，促进心血管疾病发生[26]。王雪燕等[27]研究亦显示，RA病人体内的NGAL含量与其是否合并AS以及生存结局之间关系密切，NGAL水平是其主要的独立危险因素。

综上所述，NGAL在RA合并AS病人体内高表达，且其水平异常升高是影响病情的独立性危险因素。但本研究并未对病人进行长期随访追踪，有待以后的持续随访研究。

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（本文编辑 于国艺）

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