临床药师参与1例肾移植术后继发晚期结肠癌患者的抗肿瘤治疗与药学监护

沈翠娥，朱全刚，胡 斐，沈艳琳

0 引言

肾移植患者新发恶性肿瘤的总发生率明显高于普通人群[1]。关于肾移植术后继发恶性结肠癌的抗肿瘤治疗，目前尚无标准。本文分析了临床药师参与1例肾移植术后继发晚期结肠癌患者的抗肿瘤治疗的药学实践与监护，旨在探讨临床药师在此类患者药物治疗中的作用，并为个体化用药方案制订提供参考。

1 病例摘要及治疗经过

1.1 基本信息 患者，男，38岁。2019年5月腹部超声及腹部CT示：1.腹腔内腹膜及网膜广泛结节状增厚及结节灶，降结肠近段肠壁增厚；2.少量腹水征；3.两肾萎缩；肠镜病理示(降结肠)黏液腺癌，基因检测示：KRAS/NRAS野生型，BRAF野生型，MSI-H，UGT1A1*6野生型；肾功能示：肌酐128 μmol/L。2019年6月2日上腹部MRI示：1.降结肠局部肠壁增厚，提示肿瘤性病变可能大；2.腹腔内腹膜及网膜呈广泛结节状增厚伴多发结节灶，转移灶？3.双肾萎缩伴多发囊肿可能；4.少量腹水。2019年6月16日曾接受CapeOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案化疗1次。既往史：8年前因慢性肾炎综合征(CKD-4期)行“肾移植术”，术后长期服用他克莫司胶囊(2 mg，q12h，po)、麦考酚钠肠溶片(360 mg，q12h，po)、甲泼尼龙片(4 mg，qd，po)。高血压病史9年余，长期服用缬沙坦片(40 mg，qd，po)，血压控制可。入院诊断：①结肠恶性肿瘤(cT4NxM1 IV期 腺癌 腹膜)；②肾移植状态；③肾功能不全；④移植肾萎缩；⑤高血压。

1.2 治疗经过 2019年6月23日入院，医生拟行西妥珠单抗+FOLFIRI[伊立替康+亚叶酸钙(LV)+5-氟尿嘧啶(5-FU)]抗肿瘤方案。伊立替康与免疫抑制剂存在相互作用，5-FU具有明显的肾毒性，临床药师建议避免选用含有伊立替康的抗肿瘤方案，慎用5-FU，结合患者意愿(化疗药联合靶向药)，推荐抗肿瘤方案：卡培他滨+西妥昔单抗，医生接受建议，调整为西妥昔单抗+CapeOX方案，即：西妥昔单抗(300 mg，d1，ivgtt)、奥沙利铂(100 mg，d1，ivgtt)、卡培他滨(0.5 g，bid，po，14d)，每2周为1个周期。连续治疗2个周期后评效稳定(SD)，复查天冬氨酸氨基转移酶(AST)138.0 U/L↑，丙氨酸氨基转移酶(ALT)249 U/L↑，考虑药物性肝损伤。结合患者依从性(拒行PICC置管，无法行氟尿嘧啶静脉持续滴注相关化疗方案)，抗肿瘤方案调整为西妥昔单抗+奥沙利铂+雷替曲塞，即：西妥昔单抗(300 mg，d1，ivgtt)、雷替曲塞(2 mg，d2，ivgtt)、奥沙利铂(100 mg，d3，ivgtt)，每2周为1个周期。雷替曲塞常见肝毒性，临床药师建议治疗期间进行预防性保肝治疗、密切监测血药浓度和肝功能，医生接受建议。西妥昔单抗+奥沙利铂+雷替曲塞治疗共4个周期后，评效稳定(SD)。抗肿瘤治疗期间未出现排斥反应。患者于2020年初因肠梗阻行手术治疗，术后因感染等因素去世。

2 治疗分析与监护

2.1 会诊前的准备 考虑该患者年龄轻，体能状态佳，可选择高强度的抗肿瘤方案：FOLFOX(奥沙利铂+LV+5-FU)，FOLFIRI，CapeOX，输注5-FU/LV或卡培他滨，或FOLFOXIRI(奥沙利铂+伊利替康+LV+5-FU)，联合或不联合靶向药物[2]；KRAS/NRAS/BRAF野生型的左半结肠癌，靶向药物美国国立综合癌症网络(NCCN)结肠癌指南推荐西妥昔单抗。故医师拟行西妥珠单抗+FOLFIRI方案化疗未见不合理。该患者为肾移植受者，需长期服用免疫抑制剂，临床药师认为，该患者抗肿瘤治疗方案的选择主要考虑药物相互作用及对肾脏的损伤，遂从药代动力学、相互作用、不良反应等方面查阅相关资料。

结合医院药品供应情况，涉及的抗肿瘤药物有伊立替康、奥沙利铂、5-FU、LV、卡培他滨、贝伐珠单抗和西妥珠单抗。临床药师通过查阅国内外药品说明书等相关资料[3-8]，对上述药物和患者自备药物的体内血浆蛋白结合率、代谢、排泄和肾毒性等进行梳理，具体见表1。伊立替康的主要代谢酶有UGT1A1、CES和CYP3A4，可能由于竞争性抑制而与经CYP3A代谢的他克莫司和甲泼尼龙及经UGTs代谢的麦考酚钠产生相互作用[9]。肝脏中CES丰富，目前没有药物间竞争CES的报道，故奥沙利铂、5-FU、卡培他滨和两靶向药物与免疫抑制剂在体内代谢应该不存在相互作用。免疫抑制剂血浆蛋白结合率较高，与血浆蛋白结合率较高的伊立替康或奥沙利铂联合用药，易发生竞争性结合影响血药浓度。高血压和蛋白尿是贝伐珠单抗常见的不良反应，易造成肾脏损伤。该患者有高血压病史，贝伐珠单抗明显不适宜。5-FU引起的肾毒性十分常见，肾功能不全患者慎用。

表1 免疫抑制剂和抗肿瘤药物体内血浆蛋白结合率、代谢、排泄、肾毒性等一览表

综上，临床药师建议医生尽量避免选用含有伊立替康和贝伐珠单抗的抗肿瘤方案，慎用5-FU，结合患者意愿，推荐抗肿瘤方案：卡培他滨+西妥珠单抗；如果选择其他方案，需密切监测肾功能和血药浓度。

2.2 抗肿瘤方案分析 医生接受临床药师建议，改西妥昔单抗+CapeOX方案。卡培他滨是一种具有靶向效应的氟尿嘧啶前体药物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生较高浓度的5-FU，起到抗肿瘤作用，较5-FU更安全、有效[10]，其口服方便、经济等，患者更易接受。虽然NCCN指南不推荐西妥昔单抗+CapeOX用于KRAS/NRAS/BRAF野生型的左半结肠癌，但是有研究表明，西妥昔单抗+CapeOX方案用于RAS/BRAF/PIK3CA野生型转移性结直肠癌或晚期结肠癌伴肝转移有效[11-13]，考虑肾移植术后继发恶性结肠癌的抗肿瘤治疗目前尚无标准，遂未予干预，建议密切监测用药反应。

西妥昔单抗+CapeOX治疗2个周期后，患者出现转氨酶升高，考虑药物性肝损伤，结合患者依从性，抗肿瘤方案调整为西妥昔单抗+奥沙利铂+雷替曲塞合理。雷替曲塞与氟尿嘧啶不存在交叉耐药，可单药用于治疗不适合5-FU/LV的晚期结直肠癌患者[14]。研究表明，雷替曲塞联合奥沙利铂化疗方案用于晚期结直肠癌，可以产生显著的临床疗效，疗效与CapeOX相似，安全性更好[15]；同时，在上述方案基础上联合西妥昔单抗用于KRAS野生型转移性结直肠癌患者疗效显著[16]。雷替曲塞主要以原形经尿排泄(40%～50%)，几乎无肾毒性[14]，血浆蛋白结合率较高(>90%)[17]，与免疫抑制剂间可能发生竞争置换，影响血药浓度，建议治疗过程中密切监测血药浓度；该药亦可引起肝功能异常，建议每次化疗予以还原型谷胱甘肽预防性保肝治疗，同时可改善肾功能，医生接受建议，后期治疗未再出现肝功能异常[14]。

2.3 自备药重整建议 他克莫司已被证实具有致癌并促进癌细胞转移的作用[18]，如何减少剂量，目前尚无统一标准，建议根据他克莫司目标浓度范围(移植后时间>12个月，他克莫司目标浓度4～8 ng/ml)[19]尽量调整至下限，以不发生排异即可，或在减少剂量的同时增加具有抗肿瘤和保护肾脏作用的西罗莫司[18,20]，或将他克莫司替换为西罗莫司。

在糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂等多因素影响下，肾移植受者常见高血压，推荐首选二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)，亦可选择血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II抑制剂[21]。该患者同时有高血压病史，发病早于肾移植，长期服用缬沙坦片治疗，血压控制可，目前血钾和血尿酸正常，建议可维持当前治疗；免疫抑制剂和西妥昔单抗等药物亦可引起血压、电解质和血尿酸异常，注意密切监测用药反应。若血压控制不佳，可联用CCB；若出现高尿酸血症，可考虑换用同时具有促进尿酸排泄的氯沙坦[22]；若出现高钾血症，可谨慎加用排钾利尿剂，或换用CCB降压治疗。

2.4 药学监护

2.4.1 主要药物监护 西妥昔单抗是通过抑制表达表皮生长因子受体(EGFR)的肿瘤细胞的增殖、新生血管的生成和转移，达到抗肿瘤目的。治疗的前2周患者易发生痤疮样皮疹(发生率80%～86%)[23]，推荐西妥昔单抗治疗同一天开始口服四环素和含保湿剂的1%氢化可的松外用乳膏[24]进行预防性治疗。治疗前，临床药师告知该患者该药皮肤不良反应相关知识及平日护理注意事项：治疗期间避免日光暴晒，外出做好物理防晒工作(长袖、长裤、戴帽及外涂防晒霜[25])；每天保持皮肤清洁与湿润，温水洗浴后涂抹润肤霜。治疗期间患者未接受相关药物进行防治，遵从临床药师建议，仅出现Ⅰ～Ⅱ级皮肤反应。离子紊乱亦是西妥昔单抗常见的不良反应，以低镁血症为主，主要是因为EGFR较多表达在肾远曲小管和集合管，西妥昔单抗抑制了离子在肾髓袢升支粗段的重吸收，从而使镁离子在尿中的排泄增多，往往会继发低钾血症和低钙血症，故治疗期间需监测电解质，发生离子紊乱以治疗低镁血症为主，可静脉补充硫酸镁，必要时补充钾离子或钙离子[26]。该患者治疗期间发生1～2级低镁血症，未发生低钾血症和低钙血症，未予药物治疗。

奥沙利铂用于胃肠肿瘤化疗具有高度催吐风险，建议采用不含有阿瑞匹坦的三联止吐方案，即奥氮平联合地塞米松和5-HT3受体拮抗剂，因为阿瑞匹坦为CYP3A4抑制剂，可导致免疫抑制剂血药浓度增加，同时该方案与含阿瑞匹坦方案疗效相当，故可选择奥氮平替代[27-28]。嘱患者化疗期间避免食用冰冷食物、触碰低温物体，以免促发神经毒性或使症状加重。研究显示，使用卡培他滨时，手足综合征发生率接近60%[29]，可表现为手足麻木、感觉异常、红斑、水肿、压痛、皮肤脱屑等症状，通常在停药后2～4周内消退[30]，建议患者日常外用10%尿素乳膏预防[31]，手足部避免用过热的水清洗、阳光暴晒、过度摩擦等刺激行为。

2.4.2 肾功能监护 肾移植患者肾功能易受钙神经蛋白抑制剂和高血压等多种因素影响，同时进行抗肿瘤治疗发生肾脏损伤风险增大，因此肾移植患者的抗肿瘤治疗更应密切监测肾功能，以防止药物对肾脏进一步损伤的同时避免排斥反应，并为优化临床用药方案提供依据。由于本院未开展治疗药物监测工作，临床药师叮嘱患者定期监测他克莫司血药浓度，患者未遵医嘱；同时需规律服用降压药，密切监测血压和血清肌酐水平，治疗期间患者血压值：110～132/71～80 mmHg，血清肌酐水平有所下降，达104.4 μmol/L。抗肿瘤治疗期间，患者血压控制良好，体重改变不明显，肾功能未降低，反而有所改善。

3 小结

肾移植术后继发结肠癌患者的抗肿瘤治疗，应尽量避免选择具有肾毒性、与免疫抑制剂具有相互作用的抗肿瘤药物，同时优化免疫抑制方案，总体原则仍需参照相关诊疗指南，治疗过程中密切监测用药反应，及时调整方案，确保在不影响抗排异治疗情况下进行有效的抗肿瘤治疗。