加味宣白承气汤治疗重症肺炎合并急性胃肠损伤的临床研究

何金波,毛峥嵘,宋鹏阳

(河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

重症肺炎是由多种病原体所致的肺实质严重感染性病变,除常见呼吸系统症状外,常伴有呼吸衰竭和(或)其他脏器受累的表现,是ICU最常见的急危重症之一，一项研究表明重症肺炎ICU住院患者死亡率约为58%[1]。危重症患者急性胃肠损伤(Acute gastrointestinal injury,AGI)是指危重症患者由于急性疾病引起的胃肠功能障碍,临床表现为腹胀便秘、返流呕吐、胃残留量增多、喂养不耐受以及肠黏膜功能损害等[2]。重症肺炎患者由于机体缺氧、休克以及镇静剂、肌松剂使用常导致AGI等并发症产生。AGI造成机体出现营养不良,高腹腔压力传递胸腔导致的通气异常,免疫力低下,肠道菌群紊乱,肠黏膜缺血缺氧屏障受损,内毒素移位等诱发脓毒症甚至多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS),进一步加重肺部感染,增加病死率。目前临床上多采用西药促进胃肠动力、渗透性泻药、肠外营养支持等对症治疗,但疗效甚微。近年来,中医药在AGI患者治疗中得到越来越广泛的应用[3-5]。基于肺与大肠相表里、肺肠同治理论,本研究采用加味宣白承气汤鼻饲治疗重症肺炎合并AGI患者,取得了较好的疗效,现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

采用前瞻性随机对照研究方法,选择2019年1月至2021年6月河南中医药大学第一附属医院重症医学科76例重症肺炎合并AGI住院患者,随机分成治疗组和对照组各38例。2组患者性别、年龄、APACHE Ⅱ[6]评分、合并疾病及AGI分级[2]比较均无统计学差异(P>0.05),具有可比性(表1)。本研究经河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批通过(伦理批号:2019HL-011)。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of general baseline data between the two groups n=38)

1.2 诊断标准

1.2.1 肺炎诊断标准 参考《实用内科学》第14版中肺炎诊断标准[7]:①新近出现的咳嗽、咳痰,或原有呼吸道疾病症状加重,出现脓性痰,伴或不伴胸痛;②发热;③肺实变体征和(或)湿性啰音;④WBC>10×109L-1或<4×109L-1,伴或不伴核左移;⑤胸部CT或X线检查示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变,伴或不伴胸腔积液。满足以上①～④项中任何一项加第⑤项,并排除肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等,可诊断为肺炎。

1.2.2 重症肺炎诊断标准 参考2007年美国胸科协会和美国感染病学会制订的《社区获得性肺炎治疗指南》中重症肺炎诊断标准[8],除满足肺炎诊断标准外尚需符合下列标准,主要标准:①需要进行有创机械通气;②需要应用升压药物的脓毒性休克。次要标准:①呼吸频率>30次·min-1;②氧合指数(PaO2/FiO2)<250;③多肺叶受累;④意识障碍;⑤尿毒症(BUN>20 mg·dL-1);⑥白细胞减少症(WBC<4×109L-1);⑦血小板减少症(PLT<100×109L-1);⑧体温降低(中心体温<36 ℃);⑨低血压需要液体复苏。符合1条主要标准,或至少3项次要标准可诊断为重症。

1.2.3 AGI诊断标准 参考2012年欧洲危重病医学会制定的AGI诊断标准[2]：①AGIⅠ级:存在胃肠道功能障碍和衰竭的风险。定义为有明确病因,胃肠道功能部分轻度受损,表现为间断或少量胃潴留,肠鸣音减弱或消失,腹胀,无大便,肠内营养最低达标[标准体质量达到每日20 kcal·kg-1目标(1 kcal=4.186 kJ)]。②AGI Ⅱ级:胃肠功能障碍。定义为肠道不具备完整的消化和吸收功能,无法满足机体对营养物质和水的需求。临床表现为胃轻瘫伴大量胃潴留或返流,下消化道麻痹、腹泻,胃内容物或粪便潜血阳性,存在喂养不耐受(肠内营养72 h未达到标准体质量每日20 kcal·kg-1目标),腹腔内高压(Intraabdominal hypertension,IAH) Ⅰ级[腹腔压力(Intraabdominal pressure,IAP)为12～15 mmHg]。③AGI Ⅲ级:胃肠功能衰竭。定义为给予干预处理(使用红霉素或放置幽门后管等)后,胃肠功能仍不能恢复,整体状况没有改善,对肠内营养持续不耐受,导致MODS持续存在或恶化。临床表现为治疗后肠内营养不耐受,持续大量胃潴留,麻痹性肠梗阻、肠管扩张出现或加重,IAH进展至Ⅱ级(IAP为15～20 mmHg)、腹腔灌注压(Abdominal perfusion pressure,APP)下降[APP<60 mmHg,APP=平均动脉压(Mean arterial pressure,MAP)-IAP]。④AGI Ⅳ级:胃肠功能衰竭伴有远隔器官功能障碍，定义为AGI逐步进展,MODS和休克进行性恶化,随时有生命危险。患者一般状况急剧恶化,伴远隔器官功能障碍,临床表现为肠道缺血坏死、可导致失血性休克的胃肠道出血、Ogilvies综合征、需要积极减压的腹腔间隔室综合征(Abdominal compartment syndrome,ACS),保守治疗无效,需要急诊剖腹手术或其他急救处理(如结肠镜减压)。

1.3 纳入标准

①符合重症肺炎诊断且为AGIⅠ～Ⅲ级;②能鼻饲或口服中药者;③年龄在18～85岁者;④同意并能接受治疗、观察和各项检查,签署知情同意书者。

1.4 排除标准

①妊娠、哺乳期妇女;②合并有消化系统严重疾病,如消化道出血、消化道溃疡、消化道穿孔、炎症性肠病、消化道肿瘤、腹部严重外伤等;③存在腹泻症状者;④试验前2周内接受同类药品治疗者;⑤对本试验药物有过敏史者。

2 方法

2.1 随机方法

采用整群区组随机,区组长度为4,借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程语句,给定种子数,共计76例受试者,按照治疗组和对照组比例为1∶1的随机安排,制成随机分配卡片,用不透光信封密封,信封上编上号码,信封编号与内含序号相同,随机分配卡由专人保管。并将受试者按事先确定的随机数分配到治疗组及对照组。

2.2 治疗方法

对照组:采用西医常规治疗。积极治疗原发病和合并疾病,包括呼吸支持、抗感染、雾化吸入、排痰、适量肠外营养支持、维持电解质平衡等。AGI治疗参考2012年欧洲危重病医学会制定的AGI治疗建议[2],AGIⅠ级治疗建议:通常情况下,除静脉给予足量液体外,不需给予针对胃肠道症状的特殊干预措施;推荐损伤后24～48 h尽早给予肠内营养;尽可能减少使用损伤胃肠动力的药物,如儿茶酚胺类药物、阿片类药物。AGI Ⅱ级治疗建议:监测和处理IAH;使用胃肠动力药(枸橼酸莫沙必利口服溶液)恢复胃肠道功能;开始或维持肠内营养时,如果发生大量胃潴留或返流,或出现喂养不耐受时,可尝试给予少量的肠内营养;胃轻瘫患者,当促动力药无效时,考虑给予幽门后营养。AGI Ⅲ级治疗建议:监测和处理IAH;治疗上应尽早停用导致胃肠道麻痹的药物;需常规尝试性给予少量的肠内营养。

治疗组:在对照组治疗基础上加用加味宣白承气汤。加味宣白承气汤处方:生石膏15 g,生麻黄6 g,杏仁15 g,瓜蒌皮15 g,生大黄20 g,枳实20 g,厚朴15 g。每日1 剂。中药饮片统一由河南中医药大学第一附属医院中药房统一提供,每剂药煎成400 mL,分为2袋,早晚各1袋,加温后鼻饲给药。

2组疗程均为7 d。

2.3 观察指标及方法

2.3.1 疗效观察

(1)临床疗效评价。于治疗前和治疗7 d评估胃肠功能障碍变化情况,具体参照2012欧洲危重病医学会关于AGI的分级标准[2]判定。胃肠功能正常定位为0级,显效:AGI评级下调2个或以上级别;有效:AGI评级下调1个级别;无效:AGI评级维持在原级或升级。

(2)胃肠功能衰竭(Gastrointestinal failure，GIF)评分。治疗前、治疗3 d、治疗7 d按照Reintam等[9]制定的评分方法进行GIF评分。

(3)肠内营养日喂养量、IAP。治疗前、治疗3 d、治疗7 d记录肠内营养日喂养量;治疗前、治疗3 d和治疗7 d采用间接测量法[10]记录IAP,每6 h监测1次,取其平均值为当日IAP。

(4)记录入组后患者住院期间机械通气时间、ICU住院时间及28 d病死率。

2.3.2 实验室指标 治疗前、治疗3 d、治疗7 d清晨抽取肘静脉血5 mL于肝素钠管中，3 000 r·min-1离心10 min，取上清液置于EP管中,-70 ℃冰箱保存。采用ELISA法检测患者胃肠激素指标胃动素(Motilin,MTL)水平、胃肠黏膜屏障功能指标二胺氧化酶(Diamine oxidase,DAO)活性。MTL试剂盒由上海钰博生物科技有限公司提供(货号:20180907A),DAO试剂盒由德国罗氏公司提供(货号:CN-20180617/180521),检测仪器为汇松-M580型酶标仪,具体步骤严格按试剂盒说明书操作。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者临床疗效比较

结果见表2。

表2 2组患者临床疗效比较(n=38)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups (n=38)

3.2 2组患者治疗前后胃肠功能指标变化比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后胃肠功能指标变化比较Table 3 Comparison of gastrointestinal function indexes between the two groups before and after

3.3 2组患者治疗前后血清MTL、DAO水平比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗前后血清MTL、DAO水平比较Table 4 Comparison of serum MTL and DAO between the two groups before and after treatment

3.4 2组患者机械通气时间、ICU住院时间及28 d病死率比较

结果见表5。

表5 2组患者机械通气时间、ICU住院时间及28 d病死率比较Table 5 Comparison of mechanical ventilation time, ICU stay time and 28-d mortality between the two groups

4 讨论

AGI的发生是重症肺炎患者预后不良的重要危险因素[11]。重症肺炎患者由于严重缺氧、休克导致机体全身血液重新分布，使肠黏膜缺血缺氧导致胃肠功能障碍。此外，重症肺炎常使用镇静剂、肌松剂，进一步导致AGI等的产生。AGI可出现肠黏膜屏障破坏、细菌内毒素移位，诱发脓毒症，甚至多器官功能障碍，加重患者的病情。因此,尽早恢复患者的胃肠功能对重症肺炎合并AGI的治疗和预后至关重要。

AGI属中医学“痞满”“呕吐”“腹胀”“便秘”等范畴。《症因脉治》云:“肺气不清,下遗大肠,则腹乃胀。”[12]重症肺炎合并AGI以肠腑不通为主要症状,病位虽在胃肠,但与肺脏宣降失常有关。《温病条辨》中焦篇第17条:“阳明温病,下之不通,其证有五……喘促不宁,痰涎壅滞,右寸实大,肺气不降者,宣白承气汤主之”[13]。宣白承气汤清肺定喘，泻热通便，主治阳明温病，兼肺气不降，为肺肠合治之方。笔者在宣白承气汤基础上加麻黄增强宣肺平喘之功，以防邪热内闭；加枳实、厚朴以增强行气通便之效，易名加味宣白承气汤。方中生石膏清肺胃之热，大黄攻下腑实、泻热通便，共为君药。杏仁、瓜蒌皮化痰定喘、宣降肺气，共为臣药。麻黄宣肺平喘，与石膏相配既能宣肺，又能泻热，以防邪热内闭；枳实、厚朴与大黄合小承气之意，加强行气通便之功，轻下热结、除满消痞，为佐使药。全方宣肺平喘、泻下通腑，肺肠合治，使肺降腑通。本研究结果显示加味宣白承气汤能显著改善患者AGI分级，降低患者腹腔压力，增加肠内营养日喂养量，提示加味宣白承气汤能有效改善重症肺炎合并AGI患者的胃肠功能。

胃肠激素在胃肠道动力学和消化系统功能的调节中起到关键作用,且与胃肠道功能紊乱发生密切相关[14]。MTL为兴奋性胃肠激素,能调控消化间期肌电复合波周期性活动,保持胃和小肠正常蠕动[15]。本研究显示治疗后治疗组MTL水平显著高于对照组，提示加味宣白承气汤可调节胃动素，促进胃肠蠕动，改善胃肠功能。肠黏膜屏障维持着肠道内环境的稳定，对阻止细菌及毒素移位，维持人体免疫功能正常起到积极作用。DAO是肠黏膜上层绒毛细胞胞质中有高度活性的细胞内酶，小肠黏膜损伤时，DAO进入肠细胞间隙淋巴管和血管，血清DAO水平升高是反映肠黏膜屏障完整性破坏的敏感指标[16]。本研究显示治疗组治疗后患者血清DAO与对照组比较无明显差异，推测可能由于AGI进展期，肠道缺血明显，肠黏膜屏障损伤严重，由于本研究观察时间较短，加味宣白承气汤对肠黏膜屏障的修复作用尚未充分发挥。

本研究显示加味宣白承气汤能显著降低重症肺炎合并AGI患者的机械通气时间、ICU住院天数，其可能机制为：①加味宣白承气汤中的君药大黄通过通腑泻下促进胃肠蠕动,增强肠黏膜的保护作用[17-18],进而改善胃肠功能，使患者能进行早期肠内营养，改善机体营养状况；②降低腹腔压力进而减低高胸腔压力所致的通气异常，改善缺氧，使患者尽早撤机，减少呼吸机相关肺炎的发生；③重症肺炎合并AGI患者严重缺氧造成的肠缺血再灌注损伤是引起肠道屏障功能下降的主要因素，中药泻下通腑通过减轻肠道负荷，加速肠道排空，减少炎症介质分泌，提高其免疫屏障和化学屏障功能，减少细菌内毒素移位，阻断病情向MODS方向发展。

综上所述，加味宣白承气汤能有效增加重症肺炎合并AGI患者血清MTL水平，改善胃肠功能，缩短机械通气时间及ICU住院时间，促进患者康复。然而，由于本研究观察周期较短，单中心且纳入患者多为老年人，可能使临床研究结果出现偏倚，今后将进行多中心更大样本量的研究，同时进行更进一步的作用机制研究。