干燥综合征伴间质性膀胱炎的诊治研究进展

汪远莉 钟扬 李涯松*

作者单位： 310053 浙江中医药大学第二临床医学院（汪远莉 钟扬）310014 浙江省人民医院（杭州医学院附属人民医院）（李涯松）

干燥综合征（Sjogren syndrome，SS）是一种主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为主的慢性自身免疫性疾病，属于弥漫性结缔组织病范畴，口干、眼干是其主要临床表现。流行病学调查显示，SS 在我国的患病率约为0.33%～0.77%［1］，其发病具有明显的性别差异，多发于中年女性，男女比约为1 ∶9～1 ∶20［2］。SS 在疾病发展过程中可能累及其他腺外器官，甚至可引起肺、肾、神经系统、血液系统等多脏器多系统损害，亦可累及膀胱，表现为间质性膀胱炎（interstitial cystitis，IC）。IC 又称膀胱疼痛综合征（bladder pain syndrome，BPS），主要临床表现为尿频、尿急、尿痛、夜尿增多，骨盆或下腹部疼痛，排尿后疼痛可缓解。该病好发于女性，女性发病率大约为男性的5 倍，甚至更高［3］。由于SS 大多发病缓慢，症状隐匿，其伴发IC 常有误诊为原发IC 而延误诊治，严重影响患者生活质量和预后，因此本文就SS 伴发IC 的诊治研究进展进行综述。

1 发病机制

目前SS 伴发IC 的发病机制尚不明确。流行病学研究［4］表明，IC 可能涉及自身免疫，许多自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、SS 和炎症性肠病经常在IC 患者中被观察到，这说明该疾病可能存在自身免疫异常。通过查阅国内外文献，发现其机制可能与抗III 型毒蕈样乙酰胆碱受体（acetylcholine muscarinic type 3 receptor，M3R）抗体、抗Ro/SS-A 抗体和抗La/SS-B 抗体、HLA-DR 异常表达、Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）高表达、肿瘤坏死因子α（TNF-α）过表达、白细胞介素-17（IL-17）等有关。

1.1 抗M3R 抗体与SS/IC 的关系 M3R 是乙酰胆碱调节外分泌腺分泌功能的特异度受体，在外分泌腺生理病理过程中发挥重要调节作用。乙酰胆碱与腺泡表面M3R 结合，激活第二信使肌醇1，4，5-三磷酸酯（IP3）产生且扩散，并与内质网上的IP3 受体结合，导致细胞内钙离子释放，使钙离子浓度升高，激活氯离子通道，诱导唾液分泌，随着钙离子浓度的增加，一种涉及唾液分泌的主要水转运蛋白-水通道蛋白5（AQP5）向质膜转运，从而加快水在细胞膜上的运输。实验和临床证据表明SS 患者体内存在抗M3R 抗体［5］，且该抗体通过与唾液腺腺泡细胞结合可以抑制细胞内钙离子的释放，进而抑制AQP5 的转运［6］，导致唾液腺分泌功能障碍。另外，M3R 是逼尿肌收缩的重要受体，有研究发现提取SS 患者体内抗M3R 的IgG 抗体，将IgG 被动转运到小鼠体内可诱导小鼠膀胱逼尿肌收缩［7］，该发现提示SS 的逼尿肌过度活动可能是一种抗M3R 抗体介导的自主神经功能紊乱。同时，抗M3R 抗体还能促使促炎细胞因子诱导逼尿肌细胞吸引肥大细胞，引起局部聚集，肥大细胞分泌的白细胞介素6、神经生长因子等介质具有血管活性、致痛性、促炎性，可进一步导致IC 的发生。由此猜测SS 患者体内的抗M3R 抗体通过诱导膀胱逼尿肌的过度活动，以及促进炎性介质分泌释放导致IC的发生，抗M3R 抗体是SS 伴发IC 发病的重要桥梁作用。

1.2 抗Ro/SS-A 抗体和抗La/SS-B 抗体与SS/IC 的关系 抗Ro/SS-A抗体和抗La/SS-B抗体是诊断SS的标志性抗体，与疾病的活动度有一定相关性。其中抗Ro/SS-A 抗体包括抗Ro52和抗Ro60 两种自身抗体，且抗Ro52 抗体特异度高于抗Ro60抗体和抗SSB 抗体［8］。研究发现［9］抗Ro/SS-A 抗体阳性的SS患者的唾液流率明显低于抗Ro/SS-A 抗体阴性的患者，这提示抗Ro/SS-A 抗体可能介导唾液腺的功能障碍，具体过程可能是由于自身抗体沉积于唾液腺，通过激活先天免疫，促使促炎细胞因子的上调来帮助抗体介导唾液腺功能障碍［10］。此外，抗Ro52 抗体可减少泪液产生，有研究［11］发现抗Ro52 抗体仅在雌性小鼠中减少泪液产生，泪腺内的抗体沉积似乎是引起泪腺功能障碍的原因，该结果提示女性泪腺更容易受到免疫介导的损伤。抗SSB 抗体很少见，通常与抗SSA 抗体共存。有研究［12］结果显示在确诊为原发性SS 的组中，有88%的患者发现了抗SSA 抗体，49%患者发现了抗SSB 抗体，且抗SSB 抗体很少单独出现在患者中，该结果提示抗SSA 抗体是对SS 诊断有价值的抗体，且在SS 中，抗SSA 和SSB 抗体之间存在很强的相关性。另外，有研究发现［13］有12.7%的IC 患者抗Ro/SS-A 和（或）抗La/SS-B 抗体阳性，而在健康人群中不到1%。由于关于抗Ro/SS-A 抗体和抗La/SS-B 抗体与IC 间联系的报道不多，笔者根据已有报道提出假设：抗Ro/SS-A 抗体和抗La/SS-B 抗体在IC 的发病中发挥一定作用，是SS 伴发IC 发生的载体，可能参与了SS 继发IC 发病的过程。

1.3 HLA-DR 异常表达与SS/IC 的关系 人类主要组织相容性抗原即人白细胞抗原（HLA），编码HLA 的基因群称作HLA复合体，该复合体一般有HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ3 个基因区，其中Ⅱ类主要负责免疫功能，HLA-DR 是经典的Ⅱ类基因，主要存在于B 淋巴细胞、单核细胞及被激活的内皮细胞细胞膜上，它可以识别并结合抗原或自身抗原刺激T 细胞活化，进而诱发自身免疫反应。一项meta 分析研究结果显示HLA-DRB1*03 ∶01 是SS 的危险因素之一，与SS 的易感性有关［14］。在IC 患者中，有研究发现膀胱上皮细胞存在HLA-DR 的过表达，这种异常表达可以直接表现为自身抗原的出现，从而诱导Th 细胞的激活，引起自身免疫反应，以致出现自身膀胱移行上皮的损伤。SS 和IC 患者发病都与HLADR 有关，在自身免疫方面存在相同的特征，但具体关联机制尚不清楚，还需要开展进一步研究。

1.4 TLR4 高表达与SS/IC 的关系 TLR4 隶属于Toll 样受体家族，分布广泛，在具有宿主防御功能的细胞（如内皮细胞、单核巨噬细胞等）上高表达，可识别病原微生物进化中的保守分子，如脂多糖（LPS）、肽聚糖、酵母多糖及微生物的核酸。TLR4 的信号传导途径主要包括两条：一条为髓样分化因子（MyD88）依赖性途径导致炎性细胞因子产生，另一条为与刺激β 干扰素（IFN-β）和树突状细胞成熟相关的MyD88非依赖性途径，两种信号通路通过不同形式激活NF-κB，引起促炎细胞因子的产生［15］。有研究［16］表明TLR4 在SS 患者外周血单核细胞上的表达明显高于健康人群，该结果提示其与SS 的发病存在一定的关联。此外，TLR4 介导的LPS 信号转导通路最终促使多种炎症因子的产生，如TNF-α、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等，其中TNF-α 可激活巨噬细胞、白细胞，促进一氧化氮（NO）、前列腺素和血小板激活因子的产生，而这些炎症因子又可相互作用，从而进一步引发炎性介质释放过度，加速SS 的发生。此外，TLR4 激活改变是疼痛致敏的关键因素。一项以IC 样转基因自身免疫性膀胱炎模型（URO-OVA）为基础的动物实验［17］通过UROOVA 小鼠诱导膀胱炎后的研究，发现使用TLR4 选择拮抗剂治疗的小鼠的膀胱伤害感受明显降低，同时，经拮抗剂处理URO-OVA 小鼠脾细胞在体外用LPS（TLR4 激动剂）刺激时，其产生的促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）水平也显著下降。这些实验结果提示TLR4 的存在可能介导疾病的炎症反应，并参与了膀胱炎疼痛的发生，甚至加重疼痛反应。因此，SS 患者的TLR4 高表达有诱导IC 发生以及加重IC 发展的可能。

1.5 其他 除上述可能因素外，还有研究［18］发现TNF-α 过表达可促进炎症发生和排尿功能障碍，而在SS 患者唾液腺中TNF-α 水平明显增高［19］，提示TNF-α 过表达也可能介导SS 伴发IC 的发生。IL-17 主要是由Th17 细胞分泌的细胞因子，研究［20］发现IL-17 可能通过NF-κB 信号传导途径损害唾液腺腺泡屏障的完整性，从而导致唾液腺功能障碍，引发SS 发生。另有研究［21］结果表明在透明质酸诱导的IC 大鼠模型中，膀胱组织中由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）催化产生的内源性一氧化氮（NO）水平明显增加，而通过拮抗IL-17作用，可明显使iNOS 表达下调，减少NO 合成释放，同时还可改善模型大鼠的尿频及疼痛症状，提示IL-17 可能在IC 发展中有重要作用。

2 诊断

SS 伴发IC 的诊断目前尚无统一标准。对于SS 的诊断目前临床常用的是2012 年美国风湿病学会（ACR）分类诊断标准［22］。由于IC 无特异度临床表现，缺乏临床诊断“金标准”，目前其诊断多为一种排除性的诊断。1987 年美国国立糖尿病、代谢疾病、肾脏病研究所（NIDDK）制定一套IC 的诊断依据，但由于其规定过于严格，主要用于科学研究，在临床使用过程中漏诊率高。2010 年国际尿失禁咨询委员会（ICI）提出了IC/BPS 诊断标准：膀胱疼痛，同时伴有至少一种其他尿路症状（尿频、尿急等），在排除其他因素后，可诊断为IC/BPS［23］。目前临床常用的是2011 年美国泌尿外科学会（AUA）指南［24］和2016 年加拿大泌尿外科学会（CUA）指南［25］，其大多基于临床症状和病因排除，同时结合相关检查来帮助诊断。

在临床上，对于SS 伴发IC 的诊断要求满足两个条件：第一是要分别符合SS、IC 的诊断；第二是在符合诊断的同时要排除尿路感染、尿路器质性疾病等其他因素，最终才能诊断为SS 伴发IC。

3 治疗

对于SS 伴发IC 的治疗以缓解症状、改善预后，提升患者生活质量为主要目的，根据疾病活动度以及脏器受累情况进行评估治疗。SS 伴发IC 的治疗策略主要针对SS 基础病的控制和IC 症状改善两方面进行。

SS 伴发IC 临床常用治疗药物是糖皮质激素联合免疫抑制剂。糖皮质激素在风湿免疫性疾病中应用广泛，有强大的抗炎和免疫抑制作用，其在疾病活动期治疗常常可以获得良好疗效，治疗剂量需要根据全身及间质性膀胱炎的疾病活动程度进行个性化选择。免疫抑制剂有助于糖皮质激素减量并增加疗效，在病情较重或糖皮质激素减停困难患者可以进行联合治疗，临床常用的有甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素等。有文献报道使用硫唑嘌呤效果不佳但小剂量环孢素1～1.5 mg·（kg·d）使病情缓解的病例［26］。有SS 伴发IC 病例文献复习［27］发现环孢素对增加膀胱容量和减轻腹痛或改善尿路症状两种情况均有效，相比之下，硫唑嘌呤和环磷酰胺治疗尿路症状效果不佳。另有报道［28］提出应用他克莫司联合糖皮质激素可成功治疗SS 伴发IC，同时总结发现免疫抑制剂的使用对于SS 伴发IC 的治疗有很不错的反应，患者的病情能得到较好的改善。

SS 伴发IC 早期药物治疗常可获得良好效果，对于长病程IC，膀胱、尿路已经出现不可逆器质病变，或药物治疗无效，IC 症状控制不佳的患者，临床上可考虑针对IC 采取膀胱水扩张、药物灌注甚至经尿道消融/化脓、膀胱切除、替代、尿分流等外科治疗手段。其中水扩张、药物灌注作为原发性IC 的一线治疗方式，已有较多文献报道其有效性［29］。另外，对于一些膀胱固定容量较小的难治性患者，有研究［30］表明外科治疗手段可以有效减轻其排尿刺激症状。

4 结论与展望

综上所述，SS 伴发IC 相关研究较少，缺乏发病率流行病学资料和发病机制及临床诊疗研究。基于有限的文献报道，并结合笔者跟师临床实践体会认为：（1）SS 伴发IC 的诊断需要风湿免疫科和泌尿科等多学科联合，尤其重视IC 的自身抗体检测是早期诊断的关键；（2）糖皮质激素等免疫抑制的早期应用常常可以获得良好效果，是治疗及改善预后的关键；（3）SS 伴发IC 的发病机制尚不清楚，积极开展机制探讨及临床研究，可望能有效推动SS 伴发IC 的规范化诊治进程。