肝门胆管癌的肝移植治疗：附6例报告

陈鹏，戚德彬，孙克彦，宋少华，李涛，彭承宏，傅志仁

（上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科，上海200025）

肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，hCCA）是发生在左、右肝管及肝总管的恶性肿瘤，占胆管癌发病总数的50%～60%[1]。由于其早期临床症状不明显，多数患者就诊时已处于进展期而丧失根治性切除机会。肝移植由于不受肝功能及肝切除量的限制，能最大范围地切除病灶获得R0切缘，因此，其对于不可切除的hCCA 治疗而言具有一定的优势[2]。但由于器官的缺乏以及术后存在高复发转移等特点，肝移植在治疗hCCA 中的应用仍存在争议。目前公认的hCCA 肝移植受体选择标准为Mayo 标准（即肿瘤直径不超过3 cm，且经半年期新辅助放化疗，术前分期探查明确无淋巴结转移），其术后5年生存率可达70%以上，复发率在20%～40%之间[3-4]。国内报道肝移植治疗hCCA 的文章多为系列个案，且术前均未行新辅助治疗，部分个案亦获得长期存活[5-6]。本文总结了2015年1月—2020年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院肝移植门诊随访的6 例因hCCA 行肝移植治疗患者的临床病理资料及预后，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

6 例均为男性，平均年龄（45.50±11.20）岁，平均体质量指数（Bady Mass Index，BMI）（26.27±2.86） kg/m2，平均CA19‐9 水平（546.34±288.78）U/mL。其中1 例合并肝内胆管结石，2 例合并乙型病毒性肝炎，3 例伴有肝硬化所致失代偿（2 例乙肝后肝硬化，1 例酒精性肝硬化），5 例患者术前行胆管引流术[4 例行经皮穿刺胆道引流术（PTCD），1 例行内镜下鼻胆管引流术（ENBD）]（表1），1 例患者术前行手术淋巴结活检及新辅助放化疗。6 例肝移植术式均为原位经典全肝移植，患者移植前平均等待时间（28.00±18.12）d，胆管吻合方式均为胆总管端端吻合，术中受体胆管切缘病理均为阴性，肝十二指肠韧带均行骨骼化淋巴结清扫。供体器官均来源于尸体捐献，所有患者均签署由本院伦理委员会批准的患者知情同意书，符合医学伦理学规定。

表1 患者术前一般资料Table 1 Preoperative data of the patients

1.2 肝移植术后免疫抑制方案及抗肿瘤治疗

患者术后早期免疫抑制方案均为他克莫司（FK506）联合吗替麦考酚酯（MMF）方案，其中联合激素递减方案3 例，无激素方案3 例，术前应用舒莱诱导3 例。免疫抑制维持方案采取个体化最小免疫抑制药物剂量方案，其中采用他克莫司联合MMF 方案2 例，更换为小剂量FK506 联合西罗莫司方案4 例，FK506 逐渐减量并停用。术后3 例口服卡培他滨辅助化疗3～6 个疗程（表2）。

表2 患者术后治疗Table 2 Postoperative therapy of the patients

1.3 术后病理类型及肿瘤分期

根据日本肝癌协会的病理类型[7]，6 例患者中肿块型2 例，管壁浸润型2 例，内生型2 例。其中肿瘤直径＞3 cm 者4 例，周围神经浸润2 例，存在门静脉侵犯3 例，存在肝内转移2 例。组织学类型包括腺鳞癌1 例，腺癌5 例。组织学分级3 例中分化G2，3 例低分化G3。按AJCC 第8 版pTMN 分期分别为II期1例，IIIa期1例，IIIb期1例，IIIc期2例，IV 期1 例（表3）。

表3 术后病理结果Table 3 Results of postoperative pathology

1.4 随访

6 例患者均在门诊规律随访，术后2年内每2 个月复查1 次，2年后每半年复查1 次，5年后每年复查1 次，以患者死亡作为随访终点。

2 结果

2.1 随访结果

6 例中3 例死亡，3 例存活。存活患者中1 例无瘤生存超过13年，1 例无瘤生存超过5年，1 例无瘤生存20 个月。3 例患者死亡原因均为肿瘤复发转移，分别存活16、6、24 个月，无瘤生存期分别为8、3、18 个月。

2.2 临床病理特征与预后关系分析

2 例长期存活患者病理类型均为内生型腺癌，肿瘤呈息肉样胆管腔内生长，术前均伴有肝硬化失代偿，术前后均未行抗肿瘤治疗，其中1 例肿瘤直径＞3 cm，并伴有门静脉侵犯。1 例存活患者病理类型为肿块型，该患者术前行新辅助放化疗，术后口服卡培他滨抗肿瘤治疗3 个疗程。3 例存活患者术前均无淋巴结转移及神经周围浸润。3 例死亡患者均伴有淋巴结侵犯，其中2 例伴有肝内转移，2 例伴有神经周围浸润，2 例伴有门静脉侵犯，患者术后均服用卡培他滨抗肿瘤治疗。死亡患者与存活患者相比，具有更晚的TNM 分期。

2.3 治疗方案与预后分析

5 例患者进行了术前减黄，其中包括3 例存活患者和2 例死亡患者。尽管3 例存活患者的AJCC分期为II 期至IIIb 期，而2 例死亡患者的AJCC 分期为IIIc 至IVa 期，但本组未进行术前减黄的死亡患者的AJCC 分期也达到IIIc 期，也出现了转移表征，故难以分析术前减黄操作对于不可切除hCCA 患者行肝移植术后的预后有明显帮助。3 例死亡患者的TNM 分期更晚，复发行术后口服卡培他滨化疗方案，而所有的6 例患者均常规使用免疫抑制剂，包括FK506、MMF 及西罗莫司，故认为免疫抑制剂和术后抗肿瘤药物两者之间的联用对于患者的生存影响不大，主要决定因素在于肿瘤的复发进展情况。

3 讨论

hCCA，又称Klatskin 瘤，由于早期症状隐匿，患者多数发现时已是中晚期，从而导致手术难以达到根治性切除甚至丧失手术机会[8]。肝移植治疗不可切除的hCCA 早期5年生存率仅为18%[9]。直到2004年Heimbach 等[10]报道符合Mayo 选择标准的hCCA 患者肝移植治疗5年生存率可达到82%。随着经验的积累，其后续文献报道5年生存率在65%～70%[11-12]。一项纳入了698 例肝移植治疗hCCA的系统性回顾分析[13]中，74.4%的患者接受了新辅助治疗，结果显示1、3、5年总生存率分别为58%～92%，31%～80%和20%～74%，复发率为16%～53%，围手术期病死率在0～27.2%。肝移植术前的新辅助放化疗提高了肝移植治疗hCCA 的疗效，我国学者[14-15]认为对无法切除肿瘤的患者，如不适合进行肝脏移植则考虑给予放化疗。对局部复发的患者则考虑予以化疗。近期的一项荟萃研究表明，对于可以切除的hCCA，术前行新辅助放化疗有助于获得R0切缘[16]，R0切除也被认为是hCCA 患者获取长期生存的最重要的治疗手段[17]；而对于不可切除的hCCA，新辅助放化疗显著增加了患者的生存期，更有利于获得病理上的完全缓解[18-19]。但也存在移植等待期肿瘤进展而失去肝移植机会的风险。且对于合并肝硬化失代偿的hCCA 患者，新辅助治疗受肝功能限制可能无法实施，按严格的Mayo 选择标准患者将失去肝移植的治疗机会。Mayo 标准中并未包括肿瘤的病理分型，而hCCA 病理分型对于预后有重要的指导意义。对于内生型的肿瘤，多为乳头状或息肉状肿瘤，预后良好。本组中2 例获得长期存活的病例，均为内生型息肉状腺癌，且1 例肿瘤直径超过3 cm 并伴有门静脉侵犯，虽然未先行放化疗，也取得了长期的存活，这可能与该病理类型肿瘤恶性程度低有关。

对于可切除的hCCA 是否可纳入肝移植适应证尚缺乏足够的循证医学证据。一项关于肝切除和肝移植治疗hCCA 文献的荟萃分析认为，由于缺乏I 级循证医学证据，目前并不确定肝移植对于早期可切除的hCCA 具有更好的疗效[20]。一项比较切除和移植对hCCA 患者生存率的回顾性文章，纳入选择标准相同的41 例肝移植患者和191 例切除患者，两组患者的3、5年生存率分别为72%、3% 与64%、18%，而对于同时满足肿瘤直径＜3 cm，无淋巴结转移的hCCA 患者，行肝移植治疗的患者生存率明显高于根治性切除患者（54%vs.29%，P=0.03），因此笔者建议将hCCA 的外科治疗模式从根治性切除转向肝移植[21]。但对于该研究的结果尚存在争议，比如根治性切除组生存率过低。2012年法国启动了一项针对可切除的hCCA 比较肝移植和根治性切除的5年生存率的前瞻性多中心的随机对照研究，称作“TRANSPHIL”研究（NCT02232932），截止2018年有40例患者入组，期望未来能给出答案。

淋巴结转移是肝门胆管癌患者预后不良的重要因素之一，发生率高达30%～50%[22-23]。Hendrik等[24]研究表明，未出现淋巴结转移患者5年生存率为54%，显著优于出现淋巴结转移患者的27%。一项由Schüle 等[25]所开展的单中心病例研究显示，纳入的16 例hCCA 行肝移植治疗的患者中，8 例患者发现了淋巴结转移，且对总体生存率有显著的负面影响，并认为淋巴结转移可作为肝移植治疗hCCA 的禁忌证。神经浸润转移也是胆管癌预后不良的影响因子之一[26-27]，我国一项单中心研究所示，hCCA 神经浸润转移的发病率与肿瘤分化程度和Bismuth‐Corlette 分型无关，而与肿瘤浸润深度显著相关[28]。本组中3 例无瘤存活患者，均无淋巴结转移和神经周围浸润，而3 例死亡患者均合并淋巴结转移及神经周围浸润，提示淋巴结转移与神经浸润转移是hCCA 预后不良的重要影响因素。

我国2013 版《肝门部胆管诊断和治疗指南》[29]中明确肝移植治疗hCCA 的适应证包括：⑴肿瘤局限于肝内而采用常规手术方法不能切除，或患者合并硬化性胆管炎或肝功能失代偿；⑵无淋巴结转移、神经浸润或肝外远处转移，其中并未对肝移植前是否必须进行新辅助治疗加以明确。也有研究[24]表明，经严格筛选的符合Mayo 标准的肝门胆管癌术前没有进行新辅助治疗的肝移植患者，也可以获得与进行了新辅助治疗患者相似的5年生存率。由此可见，对于肝移植治疗hCCA 是否必须经过术前6 个月的新辅助治疗尚存在争议，一项来自韩国对局部晚期hCCA 患者进行的回顾性研究[30]表明：12 例接受术前新辅助治疗的患者与45 例未接受新辅助治疗的患者相比，R0切除术率较高，但差异无统计学意义（83%vs.64%，P=0.32），无疾病生存期和总生存期也无差异。新辅助治疗的目的是通过治疗反应对患者进一步筛选，期望排除掉肝移植治疗效果差的患者，节约宝贵的供肝资源。本组6 例病例均为不可切除hCCA，其中3 例伴有肝硬化失代偿，术前受肝功能限制新辅助治疗无法实施，如按严格的Mayo标准，这3例患者将失去肝移植治疗的机会，其中2 例病理类型为内生息肉型的患者经肝移植治疗后却达到了长期无瘤生存，提示该病理类型hCCA 患者，肝移植术前可无需新辅助治疗。考虑到死亡患者相较于存活患者疾病进展程度更甚，暂时不能表明术前减黄操作对于不可切除hCCA 患者行肝移植术后的预后有明显帮助。3 例死亡患者的TNM 分期更晚，复发行术后口服卡培他滨化疗方案，而所有的6 例患者均常规使用免疫抑制剂，包括FK506、MMF 及西罗莫司，因此我们暂时认为免疫抑制剂和术后抗肿瘤药物两者之间的联用对于患者的生存影响不大，主要决定因素在于肿瘤的复发进展情况。

综上所述，对于不可切除的内生息肉型肝门胆管癌，特别是合并肝硬化失代偿的患者，术前排除淋巴结转移，可直接采取肝移植治疗而无需术前辅助放化疗。但由于病例数有限，仍有待国内外多中心、大样本、高质量的临床随机对照试验来进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。