术前系统免疫炎症指数对远端胆管癌患者术后预后的评估价值

高娴，范红星，吴博，张成伟

（辽宁省健康产业集团阜新矿总医院1.医学检验科2.普通外科3.消化内科，辽宁阜新123000）

近几十年间，胆管癌在大部分国家和（或）地区的发病率呈逐年上升之势[1]，远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，DCC） 占所有胆管癌的30%～40%，其5年生存率约为30%，胰十二指肠切除术（pancreatoduodenectomy，PD） 是目前唯一可能的治愈方法[2-3]，但鉴于其较高的术后并发症发生率[4]，术前应充分评估手术风险和受益情况。既往研究已明确术后影响DCC 预后的独立危险因素包括R0切除、术后并发症、肿瘤分化程度、淋巴结转移及门静脉切除等[5-8]。目前罕有报道提示术前临床病理指标可有效评估其预后，且部分患者起病隐匿，至出现明显临床症状时肿瘤已广泛累及，失去了根治性手术机会。

研究[9-11]表明，外周血中诸如淋巴细胞、中性粒细胞和血小板等炎症细胞与各类肿瘤的进展、转移和免疫反应存在显著相关；术前血小板与淋巴细胞比值（platelet‐lymphocyte ratio，PLR）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil‐lymphocyte ratio，NLR） 与DCC 的预后相关。系统免疫炎症指数（systemic immune‐inflammation index，SII） 是一种全新的炎性标志物，主要被用于评估小细胞肺癌[12]、肝细胞癌[13]和胰腺癌[14]在内的多种恶性肿瘤患者的预后，而术前SII 在DCC 患者中的临床价值尚未明确。因此，本研究旨在确定术前SII 与DCC 患者的预后之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2010年1月—2016年6月在辽宁省健康产业集团阜新矿总医院完成手术且具有完整随访资料行PD 术的117 例DCC 患者临床资料。患者或患者家属知晓全部诊疗计划，并签署知情同意书。

纳入标准：⑴均行PD 治疗；⑵经术后病理学检查，均有至少2 名病理科医师确诊为DCC 者；⑶术前无重大疾病，可耐受手术者；⑷术前影像学检查明确无远处转移者；⑸具有完整的临床病理资料。排除标准：⑴术前合并其它脏器存在严重基础疾病，不能耐受手术者；⑵术前1 周内合并血液系统或感染性疾病；⑶术前行新辅助放疗或化疗；⑷术前存在远处转移或术中发现存在腹膜转移者；⑸术中附加肝部分切除术者。

1.2 资料收集

患者入院后在未接受任何治疗前检测血常规、肝肾功及肿瘤学标记物等，统计血小板计数（P）、中性粒细胞计数（N）和淋巴细胞计数（L）、CEA水平、CA19‐9 水平等指标，SII=P×（N/L），依据ROC 曲线确定术前SII 的最佳临界值，将患者分为高SII 组和低SII 组。评估的临床指标包括术前临床资料、术中情况和术后病理结果，比较两组患者的术后复发情况和总生存期（overall survival，OS）。根据《美国癌症联合委员会（AJCC） 肿瘤分期手册》第8 版[15]对切除标本的病理特征进行分类。并发症依据Clavien‐Dindo 分级系统[16]进行分级，术后连续观察30 d，将其中IIIa 级及以上并发症患者纳入并发症组。

1.3 随访

通过门诊和入院方式完成患者术后随访，以完成手术治疗为随访起点，随访至2021年6月30日或患者死亡。所有患者术后每3 个月复查血常规、肝肾功能、肿瘤标志物，并行胸部和腹部CT 扫描，必要时增加磁共振成像，监测患者术后生存时间。生存期定义为手术切除距确诊至死亡或随访结束的时间。

1.4 统计学处理

应用SPSS 20.0 统计软件进行分析，计数资料用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。绘制SII 受试者工作特征曲线（ROC），并根据Youden 指数的最大值确定术前SII 的最佳临界值。采用Cox 回归模型分析SII 与DCC 患者的术后生存关系，并计算风险比（HR）及其对应的95%可信区间（CI）。以双侧P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PLR、NLR 和SII 对DCC 预后评估能力的比较

ROC 分析结果显示，SII 预测的强度明显高于PLR 和NLR；术前SII 最佳临界值为975 时（敏感度41.2%，特异度83.8%），其曲线下面积（AUC）值为0.649，Youden 指数为0.250（表1）（图1）。

表1 PLR、NLR和SII对DCC预后评估能力比较Table 1 Comparison of the abilities of prognostic prediction among DCC by PLR,NLR and SII

2.2 术前SII与ICC患者临床病理特征的关系

根据SII 的最佳临界值，将患者分为高SII 组（SII＞975，n=21）和低SII 组（SII≤975，n=96）。高SII 组术前胆管炎、CEA、CA19‐9 及术中失血量明显高于低SII 组（χ2=4.262，5.868，8.602，6.796，P＜0.05）；两组其他临床病理特征差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表2）。53 例（45.3%）患者复发，其中低SII 组40 例，高SII 组13 例，结果显示两组之间复发及复发部位的差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表3）。

表2 术前SII与DCC患者临床病理特征的关系[n（%）]Table 2 The relationship between preoperative SII and clinicopathologic factors of DCC patients[n(%)]

表3 术前SII与DCC患者术后复发位置的关系[n（%）]Table 3 Relationship between preoperative SII and postoperative recurrence site[n(%)]

2.3 影响DCC患者术后生存的单因素和多因素分析

所有患者术后中位生存期为49（19～104）个月，随访期间患者死亡86 例，存活31 例，无失访。单因素分析结果表明，术前CA19‐9 水平、血管受侵、淋巴结转移、T 分期、门静脉重建、根治程度及术前SII 与DCC 患者术后生存相关（χ2=5.337、4.939、8.186、5.337、5.723、5.272，6.208，均P＜0.05）（表4）。

表4 影响DCC患者术后生存的单因素分析Table 4 Univariable analysis of the influencing factors for postoperative survival of DCC patients

多因素分析结果显示，伴有淋巴结转移（HR=2.406，95%CI=1.437～4.026，P=0.001）、门静脉重建（HR=1.549，95%CI=1.075～2.365，P=0.043） 及SII＞975（HR=1.793，95%CI=1.205～2.668，P=0.015）是影响DCC 患者术后5年内生存的独立危险因素（表5）（图2）。

图2 高、低SII组DCC患者术后生存曲线比较Figure 2 Comparison of postoperative survival curves between DCC patients in high and low SII groups

表5 影响DCC患者术后生存的多因素分析Table 5 Multivariable analysis of the influencing factors for postoperative survival of DCC patients

3 讨论

本研究对完成PD 的DCC 患者术前SII 与其临床病理特征及5年OS 之间的关系进行分析，发现SII 与门静脉是否受侵、病理结果及术后并发症均无相关性，但与术前CEA 和CA19‐9 水平明显有关，这些结果表明SII 并非通过病理分期或肉眼可见的门静脉受侵等方式影响肿瘤进展。对伴有胆管炎的患者均为胆管炎改善后获取的SII 值，而高SII 胆管炎患者的比例明显高于低SII 患者，但胆管炎与DCC 患者的预后并无相关性。由于入组患者数量较少，很难解释两组之间胆管炎比例的差异。SII与DCC 术后具体的复发部位无显著相关性，但高SII 组的肝转移率高于其他位置，提示高SII 对术后无病生存时间有负面影响。因此，本研究推测SII可以作为一种全新的术前评估指标，直接反映DCC 患者的预后。

早前的研究结果认为NLR[9]和PLR[10]可作为DCC 的预后标志物，而SII 是根据中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数计算获得，本研究结果显示SII 对DCC 患者预后评估能力优于前者。已有研究[17-18]表明，中性粒细胞在IL‐8 的作用下释放一系列酶，创造有利于肿瘤血管生成的环境，IL‐8 有助于肿瘤的生长、进展和转移。血小板还通过产生TGF‐β、促进黏附和防止细胞死亡的能力促进肿瘤进展和转移[19]。淋巴细胞计数被广泛用于预后评分，其依据是针对肿瘤细胞的免疫反应依赖于淋巴细胞，并抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移[20-21]。激活的淋巴细胞通过释放诸如IFN‐γ 和TNF‐α 等细胞因子来抑制肿瘤生长和促进细胞介导的宿主癌细胞的破坏[22-23]，有临床研究表明瘤体所在部位通常被淋巴细胞浸润，并且肿瘤浸润所在区域的淋巴细胞水平与肿瘤的进展和侵袭性有关[24]。

笔者将术前SII 对预后评估的准确性与既往研究报道的围手术期预后因素如肿瘤残余状态、肿瘤T 分期、淋巴结转移、术后并发症、门静脉切除等进行了比较[3-8]，结果提示SII 是影响DCC 患者接受PD 术的5年OS 的独立危险因素。

近来SII 作为一种有效的标志物受到重视，研究认为其不仅可以用于判断预后，还可以用于评估接受化疗和免疫疗法治疗的恶性肿瘤患者的应答率[25-27]。此外，治疗过程中可通过监测SII 来评价疗效。在本研究中，超过50%的患者复发为血行转移，这表明DCC 可视为一种全局性疾病。从这个意义上说，SII 有望反映术前化疗和免疫治疗在多学科治疗新时代的反应。

本研究的局限性在于其设计的回顾性：⑴由于本研究纳入分析的患者都接受了手术切除，尚不清楚SII 如何影响那些未接受手术切除的患者。因此，后续需要招募此类患者进一步评估；⑵由于患者例数较少，胆管炎的比例和术后采用何种辅助化疗方案甚至辅助化疗缺失等几个随机误差无法消除；⑶本研究中SII 的临界值（975）高于之前其他中心研究中报道的临界值（340～660）[28-31]，虽然这可能是由于肿瘤类型的不同所致，也可能是受限于本研究中患者数量较少，今后需要开展多中心大样本研究确定SII 更可靠的临界值。总之，本研究表明术前SII 是预测胰十二指肠切除术后DCC 患者5年OS 的独立危险因素。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。