PD-1/PD-L1 抗体类药物致免疫相关性肾损伤3 例的用药分析

章 斌，焦秀秀，沈 波，李 艳*

上海交通大学医学院附属第九人民医院 1 药剂科；2 肾内科，上海 200011

程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂可通过阻断PD-1 及程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路、使T细胞活化上调，激活内源性抗肿瘤免疫反应来治疗各种恶性肿瘤[1]。免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）是与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗密切相关的毒性反应，表现为从无症状或轻微的并发症，到暴发性或潜在的致命性的反应，可涉及人体的任何器官[2]，其中心血管、风湿病和肾免疫介导的毒性是irAEs 中最严重的[3]。现报道3 例PD-1/PD-L1抗体免疫抑制剂所致的急性肾损伤及其诊疗过程，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 病例简介

病例1患者，男，62 岁，体重80 kg。2019 年12 月25 日诊断为上皮性恶性肿瘤，2020 年3 月起行放化疗治疗，化疗药物为注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）200 mg/次，静注，每2 周1 次，化疗8 次。查血清肌酐（SCr）274 mol·L-1，估算的肾小球过滤率（eGFR-EPI）26 mL·min-1/1.73 m2；进一步检查诊断为急性肾小管间质性肾炎。给予甲基强的松龙（甲强龙）40 mg·d-1，连续3 天；后减量至20 mg·d-1，连续3 天。复查肾功能恢复正常，SCr 60 mol·L-1，eGFR 102 mL·min-1/1.73 m2。之后改为醋酸泼尼松片（强的松）25 mg·d-1维持治疗，出院后逐渐减量至停药。2 个月后复查肾功能仍正常，SCr 61 mol·L-1。

病例2患者，男，54 岁，乙肝大三阳、肝硬化，2019 年3 月开始予仑伐替尼单抗8 mg po qd 治疗，一年后相继出现双下肢水肿，尿液呈棕色，有泡沫，查SCr 225 mol·L-1，暂停仑伐替尼单抗2 周，肾功能基本恢复正常，继续上述治疗。9 月4 日，联合度伐利尤单抗（英飞凡）500 mg ivgtt 免疫治疗，当日下午发热38 ℃；2 日后，血压降低至不正常。尿白细胞（+），尿红细胞（+++），尿蛋白（+），SCr 195 mol·L-1，考虑是PD-L1 所致急性间质性肾炎，予以甲强龙40 mg qd iv 免疫抑制，托拉塞米利尿消肿。14 日，肾功能恢复正常，暂停甲强龙。

病例3患者，男，60 岁，于2019 年11 月行“左舌肿瘤扩大切除术”，2020 年6 月开始予特瑞普利单抗（拓益）240 mg 免疫治疗，并联合白蛋白结合型紫杉醇0.2 g 化疗。半年后，行第12 次PD-1 免疫治疗并联合紫杉醇化疗。查肾功能：SCr 248 mol·L-1，eGFR（EPI）23 mL·min-1/1.73 m2，考虑是PD-1 所致的急性间质性肾炎。给予甲强龙40mg qd iv 免疫抑制一周。查SCr 138mol·L-1，eGFR 48mL·min-1/1.73m2，肾功能指标好转。改为口服强的松40mg·d-1维持治疗3日；SCr 90mol·L-1，eGFR 80mL·min-1/1.73 m2，出院后将其减量至30mg·d-1。患者于2021 年2 月23 日来院随访，SCr 74mol·L-1，eGFR 100mL·min-1/1.73m2。4 月13 日，继续使用PD-1，密切监测肾功能。

2 用药分析

2.1 不良反应相关性判断

由于免疫检查点ICIs 所致免疫相关性肾损伤的治疗较为特殊，不同于常规的药物性肾损伤，所以确诊时需谨慎，应排除其他可能造成肾损伤的原因。当监测出现血肌酐异常时，应开始肾功能异常的鉴别诊断，以区分肾前性、肾性及肾后性因素。详细询问病史，包括液体出入量、有无腹泻及感染、其他药物使用史如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、质子泵抑制剂（PPIs）及氨基糖苷类抗生素等。完善尿常规及沉渣、肾功能及尿蛋白定量、尿相差显微镜、影像学等辅助检查。筛查尿常规如提示白细胞或红细胞升高伴蛋白尿，且尿培养阴性，而患者无尿频、尿急、尿痛等尿路刺激征的表现，提示急性间质性肾炎（AIN）所致的急性肾损伤。这3 个病例临床诊断均为AIN，根据国家药品不良反应评价中心制定的“不良反应关联性评价标准”，患者免疫相关性肾损伤的原因很可能是PD-1/PD-L1 所致。

2.2 免疫相关性肾损伤的发生机制

与ICIs 相关的肾毒性作用机制尚不清楚，有研究认为[4]，肾小管上皮细胞通过表达主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ，作为抗原呈递细胞和PD-L1 作为抑制信号来调节免疫应答。因此，肾小管上皮细胞PD-L1/PD-1 结合对免疫介导的肾小管间质损伤具有保护作用，如果PD-1/PD-L1 信号通路被阻断，肾小管上皮细胞上的MHC Ⅱ将激活T 细胞而导致肾脏损伤。另一个潜在的机制可能是由于PD-1/PD-L1 信号通路阻断后，T 细胞对内源性肾抗原的耐受性丧失或先前由肾原性药物引发衰竭的药物特异性T 细胞重新活化，以及耐受性丧失后，记忆性T 细胞被激活导致免疫相关性肾损伤[5]。

2.3 免疫相关性肾损伤的病理表现和临床特点

据报道，当患者接受单一ICIs 药物治疗时，免疫相关性急性肾损伤（AKI）的发生率为1.4%～2.2%，其中3～4 级的AKI 为0%～0.9%[3]。ICIs 所致AKI 发生率较低，经糖皮质激素治疗后多数肾功能可恢复。由于抗PD-L1 单克隆抗体只能阻断PD-1/PD-L1 信号通路，不能干预PD-1/PD-L2 信号通路，而抗PD-1 单克隆抗体则可以阻断两条信号通路，因此PD-L1 单克隆抗体的不良反应风险更低[6]。

PD-1 抗体致免疫相关性肾损伤一般在开始治疗后3～10 个月出现[7]，中位时间大约4.5 个月[8]，在停止免疫治疗后仍有可能发生。最新研究显示，ICIs致免疫相关性肾损伤的中位发生时间为48 天，偶有在首次给药后[9]。本病例1 出现在用药后4 个月，病例2 出现在首次用药后，病例3 出现在用药后5个月，与既往研究数据相符。因此，临床应严密监测肾功能，尤其是在ICIs 给药后的前几个月内。实验室检查主要观察血清肌酐升高，部分可伴尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白升高，自身免疫性抗体多为阳性；而3 个病例均检查有上述症状，病例1 抗核抗体（ANA）+。

2.4 免疫相关性肾损伤的危险因素及注意事项

免疫相关性肾损伤的危险因素包括基线eGFR升高、联用PPIs、联合免疫治疗（PD-1/PD-L1 抑制剂联用CTLA-4 抑制剂）[9]。再次接受免疫治疗是否会激发免疫相关性肾毒性仍存在争议。出现免疫相关性肾损伤的患者在病情缓解后，建议继续每周监测SCr 水平至少1～3 个月。这3 个病例经过激素治疗后，肾功能均得到完全恢复。一般建议在ICIs 治疗前，评估肾功能，停用其他肾毒性药物；治疗中，减少PPIs、NSAIDs 等联合用药，降低药物肾损伤的叠加风险；对于已经发生的AKI，可暂停相关药物，待肾功能恢复后，在条件允许下可更换抗体种类，并严格监测尿量与肾功能，警惕AKI 复发[10]。

2.5 免疫相关性肾损伤的分级和治疗

建议临床在使用ICIs 前进行基线尿液分析，并定量蛋白尿或微量白蛋白尿，便于在治疗过程中进行数据比较。此外，应关注C 反应蛋白变化，最新研究发现，在irAEs 的发展过程中C 反应蛋白通常会在临床症状出现之前升高，因此，它可能是使用ICIs患者发生irAEs 的预测指标，可作为肾脏irAE 的诊断和后续免疫应答治疗反应的辅助生物标志物[11]。目前血清肌酐虽不够敏感，但仍是最为有效的筛查方式。如出现病情明显变化或影响重要药物使用的决策，肾活检是确诊肾脏损伤的“金标准”。irAE 管理主要参考中国临床肿瘤学会、美国国家综合癌症网络2019 指南、美国临床肿瘤学会等[2，7，12]管理指南，将其汇总归纳见表1。

表1 免疫相关性肾损伤的管理

病例1、3 Scr＞3ULN，根据肾损伤分级标准为3级；病例2 Scr＞2.0～3.0ULN，肾损伤分级2 级。

3 小 结

免疫相关性肾损伤等irAEs 可对全身各器官和组织造成损害，并具有独特的作用机制，随着ICIs在肿瘤治疗的应用愈来愈广泛，T 细胞过度活化带来的免疫不良事件须引起警惕。应根据irAEs 发生的器官系统和组织部位的不同特点进行针对性的处理，治疗药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为基础。应对irAEs 进行全程化管理，包括预防、评估、检查、治疗、监测等行闭环式管理，根据具体情况制定个体化诊疗方案，对于较难判断的药物不良反应，需要肿瘤科、肾内科、药剂科等多学科合作，以便有效保障ICIs 对患者的安全。

临床药师对3 例患者在应用PD-1/PD-L1 抗体所致免疫相关性肾损伤的治疗过程及用药情况进行了研究分析，发挥专业特色，取得了良好效果。