帕拉米韦对比奥司他韦治疗儿童流感的系统评价和药物经济性分析*

陈昕晟，殷立晗，王 娜，于绍帅，李琦恒**

1 镇江市第一人民医院，镇江212000，2 扬州大学 生物科学与技术学院，扬州 225000

季节性流行性感冒（流感）主要是由甲型或乙型流感病毒引起的急性呼吸道疾病，严重威胁人类的健康[1]，儿童由于免疫系统尚不成熟，具有较高的感染率[2]。免疫接种是预防流感的最重要公共卫生措施，抗病毒药物也是一种重要的治疗手段，其中神经氨酸酶抑制剂在临床中广泛使用，其主要有奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦[3]。在我国，帕拉米韦和奥司他韦均广泛使用于儿童流感，但两者之间尚缺乏大规模的临床比对研究，且目前循证药学证据主要集中在成人流感的研究[1，4，5]。现回顾性分析国内、外数据库从建库至2020 年帕拉米韦对比奥司他韦治疗儿童流感的随机对照研究，系统评价两药治疗儿童流感的有效性和安全性，为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国学术文献总库（CNKI）、万方数字化期刊库和维普数据库（VIP），The Cochrane Library、Pubmed 数据库、检索时限均为建库起至2020 年9 月。同时进行主题词和自由词检索，中文检索词为“帕拉米韦”、“奥司他韦”、“儿童流感”；英文检索词为 “Peramivir”、“Oseltamivir”、“Children”、“Influenz”、“Pediatric influenza”。

1.2 文献纳入和排除标准

研究对象：经诊断符合儿童流行性感冒的诊断标准，表现为发热（必备条件），发病24 h 内就诊，流感病毒检测阳性，年龄1～16 岁。排除对象：近期接种流感疫苗；近期使用金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦等抗病毒药物治疗；合并或继发细菌、支原体感染；应用类固醇类激素或免疫抑制剂治疗。

1.2.1 干预措施干预组予帕拉米韦静脉滴注治疗儿童流感；对照组予奥司他韦口服治疗儿童流感；两组除干预措施不同外，其余治疗措施均一致。

1.2.2 观察指标结局指标：发热持续时间、治疗有效率和不良反应（包括皮疹、胃肠道反应、肝功能异常等）发生率。

1.2.3 文献纳入标准国内外公开发表的帕拉米韦对比奥司他韦治疗儿童流感的随机对照试验（RCT），语种为中、英文。

1.2.4 文献排除标准①动物或细胞实验；②综述或系统评价；③研究设计为非临床研究或无对照的临床试验等非RCT；④数据不完整或无法获取原文数据。

1.3 资料提取及纳入研究的偏倚风险评价

根据纳入、排除标准提取资料。以修改后的Jadad 量表对纳入的RCT 进行评价，1～3 分视为低质量，4～7 分视为高质量。

1.4 统计学方法

2 结果

以RevMan5.3 软件作Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（Cl）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）及其95%Cl 为效应指标。采用Tree Age Pro 2011 软件作药物经济学评价，以治疗有效率为经济性评价的效果指标，明确相应药物成本和不良反应治疗成本，绘制决策树模型，按其中各节点发生率及相应的成本作成本-效用分析。

2.1 文献检索结果

初步检出相关文献332 篇，通过阅读题目、摘要及全文，根据纳入、排除标准筛选出17 篇RCT 纳入本次研究。包括国内文献16 篇，国外文献1 篇，共纳入2992 例儿童流感患者，其中帕拉米韦组1452 例，奥司他韦组1540 例。

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价

在纳入文献中，有4 个研究描述提及了随机分组序列产生的方法，15 个研究描述了随机化隐藏，1 个研究报道了失访与退出Jadad 量表，1 个研究的质量较高（4 分），其余质量均不高（1～3 分）。纳入文献的基本特征及偏倚风险评价见表1，纳入文献的质量评价见图1。

表1 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价

图1 纳入文献的质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 发热持续时间17 篇文献报道了发热持续时间，各研究间有统计学异质性（P＜0.01，I2=98%），采用敏感性和亚组分析不能排除统计学异质性，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，帕拉米韦组发热持续时间低于奥司他韦组，差异有统计学意义[MD=-28.27，95%Cl（-34.23，-22.32）]，见图2。

图2 帕拉米韦对比奥司他韦对发热持续时间影响的森林图

2.3.2 治疗有效率12 篇文献报道了治疗有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.29，I2=16%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，帕拉米韦与奥司他韦相比，治疗有效率差异有统计学意义[MD=1.14，95%Cl（1.11，1.17）]，见图3。

图3 帕拉米韦对比奥司他韦对治疗有效率影响的森林图

2.3.3 不良反应发生率情况15 篇文献报道了治疗后不良反应发生的情况，各研究间无统计学异质性（P=0.26，I2=17%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，帕拉米韦组响的可能性较大，以其他指标进行评价，发表偏倚影响的可能性均较小。以治疗有效率为例，绘制倒漏斗图，见图5。倒漏斗图对称性较好，结果受发表偏倚影响的可能性较小。与奥司他韦组相比，不良反应发生率显著更低[RR=0.65，95%Cl（0.54，0.79）]，见图4。在不良反应报道中，主要表现为胃肠道反应和皮疹，多数为轻度，不需特殊处理。

图4 帕拉米韦对比奥司他韦对不良反应发生率影响的森林图

图5 治疗有效率的倒漏斗图

2.4 发表偏倚分析

除发热持续时间指标外，由于异质性较大，发表偏倚影

2.5 经济性评价

以两组药物的治疗有效率和不良反应发生率作为经济性评价的效果指标，根据Meta 分析结果，将每组有效率与权重相乘，得到帕拉米韦和奥司他韦治疗儿童流感的有效率分别为95.12%和83.39%，不良反应发生率分别为11.39%和17.49%。

2.5.1 药品成本通过药智网检索相关中标信息，根据2019 年药品的中位数中标价进行测算，奥司他韦胶囊（75mg×10 粒）中标价137.57～231.8 元、中位价140.56 元，奥司他韦颗粒剂（15 mg×10 袋）中标价45.68～51.22 元、中位价50.16元；帕拉米韦注射液（100 mL∶0.15g）中标价115～139 元、中位价132 元；帕拉米韦注射液（100 mL∶0.3 g）中标价196～237.15元、中位价197 元。按一个疗程5 天测算。由于帕拉米韦为注射液不可拆零，奥司他韦按儿童最大剂量（75 mg 每日2 次）换算，取不同剂型的平均值定价：奥司他韦为196 元；帕拉米韦为820 元，因帕拉米韦需静脉输液，按各地医疗综合服务费用均值每次加收10 元，共50 元，最终帕拉米韦为870 元。

2.5.2 不良反应成本帕拉米韦和奥司他韦的常见不良反应是胃肠道反应和皮疹，根据文献报道[6～22]，门诊患者约为80%，住院患者约为20%，多数（约90%）为轻度不良反应不需特殊处理，少数（约10%）为中、重度不良反应需对症处理。由于不良反应成本目前尚无相关报道，咨询儿科专家，意见如下：门诊患者如出现中重度胃肠道反应，应及时停药，补充电解质并予维生素B6或蒙脱石散等对症治疗；出现药物性皮疹等严重不良反应时，应及时停药，给予抗过敏药、激素等药物对症治疗，成本约为50 元。住院患者中出现中重度胃肠道反应或药物性皮疹，除采取上述治疗措施外，还可能导致患者住院时间延长1～2 天，增加相应的床位费、护理费等约500 元/日。其他成本主要包括误工费等，按照2019 年国民生产总值的均值计算约200 元/天[23]。最终将不良反应治疗的成本定为50 元。

2.5.3 模型模拟使用决策树作为帕拉米韦和奥司他韦的经济性评价模型，见图6。根据统计结果，设定各节点不同分支事件的发生率。

图6 帕拉米韦和奥司他韦的经济性评价的决策树模型

2.5.4 成本效果分析以决策树中各节点发生率及相应的成本设定两药的成本，以临床治疗有效率为效果指标，帕拉米韦相较奥司他韦增量成本为620.95 元，增量效果为11.73%，计算成本-效果比（ICER）为5293.69 元/例有效，见表2。

表2 帕拉米韦对比奥司他韦治疗儿童流感的成本-效用分析

3 讨论

流感主要是由正粘病毒科病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，每年发病人群中儿童感染率占30%，故发病率高，且流感症状较成人严重，若治疗不及时可引起病毒性肺炎，甚至造成全身各脏器功能损伤[24]。

神经氨酸酶抑制剂对流感有治疗作用，其能选择性地抑制呼吸道病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止子代病毒在体细胞的复制和释放。本研究证实了静注帕拉米韦在疗效方面优于口服药奥司他韦，其可以显著提高治疗有效率，减少发热时间，在安全性方面帕拉米韦与奥司他韦相比，其不良反应发生率显著减少。在经济性评价中，两者的增量成本-效果比为5719.95 元/例有效，即帕拉米韦每增加1 例治疗有效较奥司他韦需额外花费5719.95 元。目前儿童流感1 例治疗有效的阈值没有统一的标准，当支付阈值高于5719.95 元时，则帕拉米韦相较于奥司他韦增加的成本是值得的，而当支付阈值低于5719.95 元时，则帕拉米韦相较于奥司他韦增加的成本不值得。

本研究结果为临床合理选择神经氨酸酶抑制剂提供参考依据的同时，也存在不足：本次系统评价纳入的17 篇文献中有16 篇Jadad 评分低于4 分，总体质量不高。

综上所述，相较奥司他韦，帕拉米韦让更多儿童患者在疗效更优的同时减少了不良反应的发生；在经济性评价中，以此药“药到病除”，当支付阈值高于5719.95 元时，帕拉米韦增加的成本完全值得。