血清中AFP、FGA、PG、PSA在预测早期胃癌患者淋巴结转移和手术疗效监测中的临床意义

罗东明 陈德伦 汪志华 诸葛冬桂 邹世镇 (柳州市工人医院普通外科，广西 柳州 545005)

胃癌(GC)是常见的四大癌症之一，其发病率高、死亡率高〔1〕，其高死亡率主要是因为诊断过程延迟导致无法通过手术治疗进行根除。早期GC(EGC)指的是癌组织浸润区域只存在于黏膜层及黏膜下层，但是不考虑其浸润面积大小及是否发生局部的淋巴结转移情况。在早期阶段，GC患者表现出非特异性症状，当临床症状表现明显时，已经丧失最佳治疗机会〔2〕，同时GC患者淋巴结是否发生转移对患者的5年生存率及预后有明显的影响〔3〕。甲胎蛋白(AFP)，纤维蛋白原α链(FGA)，前列腺特异性抗原(PSA)及血清胃蛋白酶原(PG)被究报道与多种癌症相关〔4～7〕，但上述指标与EGC关系的报道少见，本研究上述评估指标在预测老年EGC患者淋巴结转移中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年3月至2020年5月在广西柳州市工人医院进行诊疗的老年胃病患者134例，经过胃镜及病理检查确诊的胃良性病变(浅表性胃炎、胃溃疡)患者(胃良性病变组)共40例，其中男23例，女17例，平均年龄(65.1±2.2)岁。EGC患者(EGC组)共94例，其中男55例，女39例，平均年龄(66.3±2.5)岁，研究前未进行放化疗及其他治疗且无淋巴结转移。此外，选取36例健康体检人群作为对照组，男16例，女20例，平均年龄为(64.2±3.3)岁。3组年龄和性别比例间的差异无统计学意义(P>0.05)，下述结果具有可比性。本研究已经通过医院伦理委员会批准，同时接受试验的人员及其家属均签署了相关研究知情同意书。

1.2试剂 FGA酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒(JL19901)、AFP ELISA定量分析试剂盒(JL19513)购于上海江莱生物科技有限公司；PSA(人类)ELISA试剂盒(KA0208)购于武汉艾美捷科技有限公司；PG ELISA检测试剂盒(KL-E1118)购于上海康朗生物科技有限公司；15 ml离心管(430790)购于北京索莱宝科技有限公司。

1.3方法 在空腹状态下抽取试验者静脉血10 ml，室温静置30 min后，在4℃ 3 000 r/min条件下离心20 min，收集上清至新的离心管中。然后按照ELISA检测试剂盒的使用说明书进行操作。判断患者是否发生淋巴结转移采用GC病理组织HE染色判断。

1.4检测指标 (1)分析血清FGA、PSA和AFP表达水平及PGⅠ/PGⅡ比值。同时分析常规化疗治疗1个疗程后患者血清内各指标的变化情况，评估患者治疗效果。(2)分析患者血清各指标表达水平与肿瘤分化程度的关系。高分化又被称为1级，指癌细胞生长缓慢，形态与正常相似，发生转移较晚。中分化又被称为2级，指的是细胞形态中度异常，扩散速度高于高分化。低分化又被称为3级，指癌细胞生长迅速，形态明显异常，易扩散和转移。(3)采用Logistic多元回归分析评价上述指标在预测早期胃癌患者淋巴结转移中的价值，并通过受试者工作特征(ROC)曲线分析该预测方法的实用性。

1.5淋巴结转移情况 EGC患者均每3个月来医院进行复查，统计1年内的复查结果，

1.6统计学方法 通过SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验、单因素方差分析。

2 结 果

2.1各组血清FGA、PSA、AFP及PGⅠ/PGⅡ比较 EGC组治疗前血清中FGA、PSA和AFP表达含量均显著高于对照组和胃良性病变组，PGⅠ/PGⅡ比例显著低于对照组和胃良性病变组(P<0.05)。健康对照组与胃良性病变组血清中FGA、PSA、AFP的含量及PGⅠ/PGⅡ比例差异无统计学意义(P>0.05)。EGC组治疗后血清FGA、PSA和AFP含量显著下降(P<0.05)，PGⅠ/PGⅡ比例显著增加(P<0.05)。EGC组治疗后血清中FGA，PSA和AFP的含量及PGⅠ/PGⅡ比例与胃良性病变组之间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2血清FGA、PSA、AFP含量及PGⅠ/PGⅡ与胃癌肿瘤分化程度的关系 与低分化组相比较，中分化与高分化组血清中FGA、PSA和AFP含量显著降低(P<0.05)，PGⅠ/PGⅡ比例显著降低(P<0.05)，见表2。

表1 血清中FGA、PSA、AFP和PGⅠ/PGⅡ的表达水平

表2 血清中FGA、PSA和AFP、PGⅠ/PGⅡ的表达与肿瘤分化程度的关系

2.3血清FGA、PSA、AFP含量及PGⅠ/PGⅡ在预测早期胃癌淋巴结转移中的价值 发生淋巴癌转移的患者血清中FGA、PSA和AFP含量显著增加(P<0.05)，PGⅠ/PGⅡ比值明显下降(P<0.05)，见表3。提示血清中FGA、PSA和AFP水平及PGⅠ/PGⅡ比值有可能成为预测早期胃癌患者是否发生淋巴结转移的预测指标。Logistic多元回归分析结果显示，血清FGA、PSA和AFP水平及PGⅠ/PGⅡ比例是预测早期胃癌患者淋巴是否发生转移的独立预测因素，见表4。ROC曲线分析结果显示，采用四项指标同时预测患者淋巴结是否发生转移的灵敏度和特异性均高于四项指标单独预测。见表5。

表3 血清中FGA、PSA、AFP及PGⅠ/PGⅡ的表达与淋巴结转移的单因素分析

表4 血清中FGA、PSA和AFP及PGⅠ/PGⅡ与淋巴结转移的Logistic多元回归分析

表5 血清中FGA，PSA和AFP、PGⅠ/PGⅡ的表达与淋巴结转移的ROC分析

3 讨 论

GC的发生发展是多种因素参与的、多阶段的，并且涉及体内多种蛋白质的表达及生物学功能的异常等。血清肿瘤生物标志物可以由肿瘤细胞或正常细胞分泌，以响应肿瘤的恶性行为〔8〕。几十年来，基于血清的生物标志物被认为是反映肿瘤负荷的最重要的生物标志物，已被用于癌症诊断和术后监测。

FGA是由血纤维蛋白原(纤维蛋白原)组成的三种不同的多肽链之一。Yang等〔7〕研究表明FGA、α-胰蛋白酶抑制剂重链(ITIH)4、载脂蛋白(APOA)-Ⅱ能够作为女性乳腺癌的潜在新型血清肽生物学标志以进行诊断和预后。Bai等〔9〕研究表明FGA、纤维蛋白原α链前体的同工型1、谷胱甘肽S-转移酶(GST)P1、血小板因子(PF4)和结缔组织活性肽Ⅲ可能是预测成人急性淋巴细胞白血病复发，监测最小残留病(MRD)和评估治疗反应的潜在生物标志物。AFP能够影响细胞的分化、增殖及肿瘤的发生发展，已成为公认的用于诊断和判断癌症预后的肿瘤标志物〔6〕。张超等〔10〕研究表明AFP能够通过与转录因子RAR相互作用，抑制其下游基因DNA损伤诱导转录本(DDIT)1表达进而促进肝癌细胞增殖、增强肝癌细胞的抗凋亡能力，削弱顺铂对肝癌细胞的促凋亡作用。Wang等〔11〕研究表明AFP通过激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/mTOR信号传导抑制肝细胞自噬以促进恶性行为。PSA属于激肽释放酶家族蛋白，是一种丝氨酸蛋白水解酶〔12〕。近来，PSA与癌症之间的关系已被强调〔5〕。Tsui等〔13〕研究表明木犀草素(Luteolin)通过前列腺癌LNCAP细胞中前列腺来源ETS因子(PDEF)和雄激素受体表达的失调，抑制细胞增殖、侵袭和前列腺特异性抗原的表达。Balachandran等〔14〕研究结果表明Z-1,1-二氯-2,3-二苯基环丙烷阻断人前列腺癌细胞的增殖，抑制前列腺特异性抗原的表达，并促进细胞凋亡。杨幼萍等〔15〕研究表明PSA、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达具有较强的一致性，乳腺癌的PSA与肿瘤大小、生物学特性、ER状态及淋巴结转移有明显的相关性。王晓屹〔16〕研究结果显示疑似前列腺患者采用超声引导下穿刺活检联合血清前列腺特异性抗原检测,能够有效诊断出患者良恶性情况。阴志琦等〔17〕研究表明前列腺癌患者的血清铁蛋白(Ferr)，总PSA(tPSA)，游离PSA(fPSA)水平均高于前列腺良性病变患者，fPSA/tPSA低于前列腺良性病变患，这提示了血清Ferr、tPSA、fPSA、PSA/tPSA联合检测对前列腺癌具有较高的诊断价值，在临床上值得进一步推广使用。Angeliki等〔18〕研究表明人腺激肽释放酶(hK2)与fPSA和tPSA结合可以增强tPSA浓度适度增加的患者的前列腺癌的生化检测。Porcaro等〔19〕研究表明PSA是高危前列腺癌患者淋巴结浸润(LIN)中的唯一独立预测因子，并可能是对前列腺癌高危患者进行分层的重要术前因素。

研究表明血清PG在不同的胃黏膜疾病中有不同的变化，可筛选出EGC患者〔4〕。PG是一种具有消化功能的内切蛋白酶，属于门冬氨酸蛋白酶家族。根据其生化学和免疫学的不同可分为PGⅠ和PGⅡ两个亚群〔20〕。测定血清中PG的变化可以反映胃部疾病的病变和分化程度〔21〕。

GC的转移方式包括淋巴结转移和血行转移，而淋巴结转移是GC最主要的转移方式。发生转移的胃癌患者5年生存率仅为80%左右，而未发生淋巴结转移的患者5年生存率可达97%〔22〕。本研究结果提示FGA、PSA和AFP及PGⅠ/PGⅡ比值可作为预测早期老年胃癌患者淋巴结是否发生转移的指标。

综上，血清AFP、FGA、和PSA的表达及PGⅠ/PGⅡ比值可作为早期老年胃癌患者化疗效果监测和预测淋巴结转移的指标。