双重抗血小板治疗对急性缺血性脑卒中并脑微出血的影响

李林峰 贾晓静 贾少杰 沈玉秀 曲鸿雁 程娜

(北华大学附属医院 1神经二科，吉林 吉林 132011；2骨二科；3药理部)

脑微出血(CMBs)为脑小血管受损伤后含铁血黄素从细小血管进入脑实质中所致的一种亚临床损伤，是脑小血管病的常见类型〔1〕。随着CMBs检出率的提高，在合并脑卒中、认知功能损害及脑淀粉样病变的病人,甚至一些正常老年群体中都可发现CMBs病灶，CMBs已成为影响预后不佳、出血转化及认知功能损害的重要危险因素〔2～4〕。当下国内外对合并CMBs 的缺血性脑卒中患者使用抗血小板治疗的安全性、有效性的问题尚无统一见解〔5～7〕，特别在进行阿司匹林与氯吡格雷双抗治疗后的脑出血风险与双抗治疗对缺血性脑卒中的早期获益间如何权衡尚无统一定论〔8～9〕。既往对急性缺血性脑卒中合并 CMBs 患者进行亚组分析的研究尚不全面，本文以急性缺血性脑卒中患者为研究对象，探讨合并低、中、高危 CMBs 患者双抗治疗后出血转化风险大小，精准寻找疾病转归的相关危险因素及对患者提供预后指导，为此类患者是否应用双抗治疗及应用时间提供理论依据。

1 资料与方法

1.1资料收集及分组 收集2017年9月至2020年6月北华大学附属医院收治的急性轻型缺血性脑卒中临床资料基本一致的患者，共计170例，年龄65岁以上，起病时间在24 h内，美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分≤3 分，高血压、糖尿病等脑血管病危险因素基本相同，其中应用头部磁敏感检测明确CMBs者为CMBs组，因患者个人原因不能完成治疗和定期复检排除14例，最终入组116例，根据神经系统严重程度评分(NSL)，将观察者分为低危组、中危组和高危组，其中低危组39例，男27例，女12例，平均年龄(71.28±5.86)岁；中危组39例，男25例，女14例，平均年龄(72.56±6.34)岁；高危组38例，男23例，女15例，平均年龄(73.90±7.56)岁。无CMBs的患者为对照组(C组)，因患者个人原因不能完成治疗和复检者1例，最终入组39例，男26例，女13例，平均年龄(72.59±5.47)岁。各组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：①头部CT除外出血，临床诊断为急性缺血性脑卒中，且NIHSS评分≤3分；②入院时行头CT、磁敏感加权成像(SWI)、NIHSS评分。21 d、1年后复查头部CT、头部SWI、NIHSS及改良Rankin量表(mRS)评分；③入组患者年龄≥65岁，基本信息完整；④可接受双抗治疗，无禁忌患者。排除标准：①既往或本次入院后明确诊断合并其他系统严重疾病者；②脑出血、颅脑占位性病变、颅脑外伤、神经系统感染性疾病、脱髓鞘疾病者；③对阿司匹林或氯吡格雷药物过敏者；④昏迷者及颅脑磁共振检查禁忌证者；⑤入院前及治疗期间接受抗凝治疗者；⑥有消化系统溃疡史且近期有黑便情况者、近期频繁有牙龈出血情况者、皮肤黏膜存在轻微瘀点、瘀斑者；⑦担心出血风险自愿选择单抗药物治疗者。

1.3入组患者的临床评估方法及评价标准

1.3.1CMBs的评价指标及诊断标准 (1)应用影像学评定CMBs NSS进行CMBs的判定：主要评定CMBs的数量、直径、部位；NSS评分包括：①CMBs数量。1～2个为1分、3～9个为2分、10个及以上为3分；②直径(S)。<3 mm为1分、3 mm≤S<7 mm为2分、7 mm≤S<10 mm为3分；③CMBs部位(L)。位于幕下脑干/小脑为1分、位于深部脑区为2分、位于皮层3分。每项只需计算最高分值，总分值即3项之和，即总分=N+S+L，共3～9分，低危组分值为3～4分、中危组为5～7分、高危组为8～9分。(2)CMBs的诊断标准：①呈圆形或卵圆形；②直径2～10 mm；③T1或T2加权相上表现为高信号缺失；④T2加权相上表现为黑色，呈“盛开效应”；⑤至少一半的病灶被脑组织环绕；⑥除外其他病因如颅脑外伤史。

1.3.2对脑卒中的评价及诊断标准 (1) 应用NIHSS在治疗前、治疗4 w、3个月、6个月对患者的神经功能改善情况进行评分，分数越低，神经缺损情况越好，轻度缺损4分，中度缺损5～15分，重度缺损>15分；(2)采用mRS来衡量脑卒中后患者的残障情况，分数越低神经功能恢复越好，完全无症状0分，生活可自理1分，轻度残障2分，中度残障3分，重度残障≥4分。mRS 0～2分为好转，3～4分为恶化。

1.3.3影像资料评价标准 (1)脑出血转化标准：发病后首次行头CT检查无急性颅内出血，再次行CT检查时出现呈散在局限性、密度均匀的高密度影，除外基底钙化和海绵状血管瘤；(2)SWI检查：头部磁共振检测采取飞利浦公司的超导型MRI扫描仪，磁场强度为3.0 T。

1.4治疗方法 患者入院后均予以双重抗血小板治疗，阿司匹林肠溶片(生产企业：Bayer Health Care Manufacturing S.r.l，进口药品注册号：H20160684，进口分装企业：拜耳医药保健有限公司，分包装批准文号：国药准字J20171021)每次100 mg ，1次/d，早餐前30 min口服，早晨服用阿司匹林，可使血液中的前列环素夜间高于白天，能够获得更好的抗血小板聚集及血管扩张作用，因此本治疗早餐前服用效果更佳；硫酸氢氯吡格雷片(生产企业： Sanofi Winthrop Industrie，进口药品小包装注册号：H20171237，进口分装企业：赛诺菲(杭州)制药有限公司，分包装批准文号：国药准字J20170029)每次75 mg，1次/d，早餐后1 h内口服，早餐后时间服用，可利于分解吸收，发挥药物的疗效，晚餐后服用会助长胆固醇在动脉壁上的沉积，促使动脉硬化的发生，本治疗选择早餐后服用。二者联合并连续口服21 d，此后改为单药治疗： 阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d，或硫酸氢氯吡格雷片75 mg， 1次/d。且治疗期间未予以其他抗凝及抗血小板药物，患者在抗血小板凝聚治疗的同时，给予瑞舒伐他汀钙(生产企业IPR Pharmaceuticals，INCORPORATED：进口药品小包装注册号：H20160545，进口分装企业：阿斯利康药业(中国)有限公司，分包装批准文号：国药准字J20170008)及营养神经等基本治疗；如有合并高血压、糖尿病的患者给予降压和控制血糖治疗。

1.5统计学分析 采用SPSS25.0软件进行独立样本t检验、单因素方差分析、χ2检验或Fisher精确检验。

2 结 果

2.1两组应用双抗治疗对CMBs出血转化、神经功能恢复及远期预后的影响 两组均给予双抗治疗21 d,1年时分别行头 CT 检查。其中，双抗治疗21 d CMBs 组中有5例(4.1%)出现出血转化，C组无出血转化病例，双抗治疗后1年时CMBs 组中有11例(9.2%)出现出血转化，C组未见病例出血，两组差异无统计学意义(P>0.05)。CMBs 组双抗治疗21 d与治疗后1年对比，出血转化差异无统计学意义(P>0.05)。两组入院时、双抗治疗21 d后NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。C组和CMBs组双抗治疗21 d〔好转38例(97.4%)vs 115例(94.3%)〕、1年时〔好转38例(97.4%) vs 116例(96.0%)〕mRS比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2双抗治疗对亚组分型中的出血转化及神经功能、预后的分析 高危组双抗治疗21 d、1年时分别有5例(11.4%)、11例(25.0%)出现出血转化，C组、低危组、中危组均未发生出血转化，高危组显著高于其他3组(P<0.05)。各组21 d NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。各组21 d、1年时mRS好转例数差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 两组入院时和双抗治疗21 d后NIHSS评分对比分)

表2 各组双抗治疗21 d、1年时 mRS及21 d NIHSS评分对比

2.3患者不良反应发生情况 3例患者在治疗第13天因上消化道症状停用双抗，有2例因个人依从性原因分别于第16天、第21天自行改为阿司匹林0.1 g口服抗血小板聚集。

3 讨 论

CMBs可能与记忆障碍、认知功能障碍、精神异常、步态异常、脑血管病(缺血性脑卒中及脑出血)等密切相关〔10～12〕，为脑卒中后血栓复发、出血转化的危险因素〔13～15〕。对于缺血性脑卒中患者CMBs的发生率为35%～71%〔16〕，其中腔隙性梗死患者CMBs的发生率为53.5%，较动脉粥样硬化性脑卒中(36.0%)和心源性脑卒中(19.4%)患者高。多数首发或再发脑出血的出血部位与基线CMBs部位一致，尤其深部脑出血的对应率高于脑叶部位，提示CMBs和脑出血可能存在相似的病理生理机制，CMBs的部位可能预示未来脑出血的部位〔7〕。

对脑卒中合并CMBs患者应用双抗治疗是否会增加出血转化风险仍存在争议，有研究发现急性缺血性脑卒中的治疗不应受CMBs的影响〔17〕。急性缺血性脑卒中人群入院时行SWI后发现合并有CMBs的发病率较高，抗血小板治疗与CMBs有潜在关联，而在无急性缺血性脑卒中的人群中未发现这一现象，但合并CMBs的原因及缺血性脑卒中预后与应用抗血小板药物是否有相关性尚不明确〔18～20〕。黎普刚等〔21〕研究提出抗血小板治疗风险与CMBs部位和负荷有关。张春生等〔22〕的研究发现，采用静脉溶栓治疗后的脑出血的发生概率与合并CMBs密切相关，特别是多发性CMBs，且CMBs不是梗死后出血转化的高危因素，但对采用抗凝、抗血小板聚集治疗是否会增加出血转化率尚无统一报道。公晓虹等〔23〕研究发现急性缺血性脑卒中并CMBs的患者应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗，可显著提高疗效且能降低不良反应发生率，可显著改善患者预后及生活质量。本研究发现了缺血性脑卒中并CMBs患者应用双抗治疗可增加高危组出血转化的风险，对低危组和中危组出血转化的风险不大，且对3个亚组神经功能恢复和预后影响不大。有研究也指出双重抗血小板治疗对患有CMBs的缺血性脑卒中患者可能是安全的，在停止抗血小板治疗前，应仔细斟酌风险及获益〔24〕。

本研究发现急性缺血性脑卒中合并CMBs患者应用双抗治疗在早期21 d治疗后又应用双抗药物的任何一种进行单药治疗后1年的出血转化率无显著差异，患者双抗治疗后1年内可继续口服抗血小板药物。而Lau等〔19〕的研究发现，合并CMBs≥5个的缺血性脑卒中患者1年内停用抗血小板聚集药物是不合理的，但脑出血风险可能会超过随后的获益。本研究存在随访时间短，样本数量小，观察指标可能存在失访及偏差的问题，仍需进一步研究。因此在日后的研究中应进行多中心的研究，扩大样本量，延长观察时间，通过不同分型进行细化，探索CMBs与抗栓治疗的关系，进一步明确缺血性脑卒中合并高危组CMBs患者在双抗治疗与出血转化关系，是否需要将SWI序列作为急性缺血性脑卒中患者抗血小板治疗的常规筛查序列，对患者进行相关预后指导。