雷珠单抗和康柏西普玻璃体腔注射治疗视网膜分支静脉阻塞引起的黄斑水肿患者的有效性

王 韬

视网膜静脉阻塞（RVO）为临床常见病、多发病，是因视网膜血管病理性改变所致。依照具体阻塞位置，本病分为视网膜分支静脉阻塞（BRVO)以及视网膜中央静脉阻塞（CRVO）。局部循环回流障碍会引发视网膜广泛性出血与黄斑水肿。RVO所引发的黄斑水肿是导致病患出现视力下降的重要原因。近年来，相关研究证实，因RVO所引致的黄斑水肿疾病发展与血管内皮生长因子（VEGF）密切相关[1]。因此，对于RVO继发性黄斑水肿患者来讲，应对其开展玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗[2]。目前，此类治疗方式被越来越多的医生所应用。雷珠单抗以及康柏西普为目前应用频次较高的两类治疗RVO继发性黄斑水肿的抗VEGF药品。本研究就雷珠单抗和康柏西普玻璃体腔注射治疗BRVO引起的黄斑水肿患者的有效性进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月至2019年12月江苏省常熟市第一人民医院收治的132例BRVO所引发的黄斑水肿患者为研究对象，按照治疗方法不同分为对照组与观察组，各66例。对照组男41例，女25例，平均年龄（60.78±8.12）岁，合并2型糖尿病15例、原发性高血压31例；观察组男42例，女24例，平均年龄（60.94±8.72）岁，合并2型糖尿病16例、原发性高血压30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）RVO继发性黄斑水肿；2）眼压正常；3）自愿参与试验，签署了知情同意书；4）临床资料齐全。排除标准：1）妊娠、哺乳期；2）晚期癌症；3）肝肾功能严重不全；4）严重心脑血管疾病；5）存在重度屈光间质混浊影响眼底观察的疾病；6）有内眼手术史。

1.2 治疗方法

1.2.1 光学相干断层成像（OCT）检查 本试验应用德国Zeiss公司所生产的CirrusHD-OCE型光学相干断层成像设备，对患者开展黄斑OCT检查工作，应用设备自动测量患者患眼的中心凹视网膜内界膜直至视网膜色素上皮层间的垂直距离，即黄斑中心凹厚度（CMT）。

1.2.2 最佳矫正视力（BCVA）检查 于标准化照明条件下，应用国际标准对数视力表对患者开展检查，并将其转变为LogMAR视力方便统计。视力指数为0.01、手动为0.001。

1.2.3 眼底血管荧光造影（FFA）检查 应用德国海德堡血管造影系统，对患者开展FFA检查。将共计3 ml的20%荧光素钠加入到2 ml无菌注射用水中，于受试者肘静脉迅速推入，查看整个造影过程，具体造影时间应在10 min以上。

1.2.4 玻璃体腔注射 相关手术的实施在本院眼科层流手术室内。患者在进行手术前，连续3 d应用5%左氧氟沙星滴眼液（四川美大康华康药业有限公司，国药准字H20203457）滴眼。整个手术操作在无菌条件下进行，同时做好消毒。

应用丙美卡因（南京瑞年百思特制药有限公司，国药准字H20103352）完成表面麻醉，共计3次。使用开睑器进行开睑，后利用专业注射针头在受试者角巩膜缘后3～5 mm位置进针，朝向眼球核心方向刺入，同时保证针头在玻璃体腔之中。对照组患者注入剂量为0.5 mg雷珠单抗（Novartis Pharma Schweiz AG，瑞士，注册证号S20181010），观察组患者注入剂量为0.5 mg康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012）。后退针，应用棉棒对操作位置压迫，时间为1 min。术后，在患者的结膜囊内涂抹左氧氟沙星眼膏（沈阳兴齐眼药股份有限公司，国药准字H10940177）。包好术眼，术后1 d即可开放术眼，后继续应用浓度为0.5%左氧氟沙星滴眼液连续滴眼3 d，目的在于预防感染发生。

1.3 观察指标

1）比较两组患者注射次数（康柏西普/雷珠单抗）；2）比较两组患者干预前后CMT情况；3）比较两组患者干预前后BCVA变化情况；4）比较两组患者术后不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组注射次数比较

观察组患者注射（1.67±0.71）次，对照组注射（1.92±0.66）次。与对照组比较，观察组注射次数更少，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组CMT比较

与干预前比较，两组患者干预后1、3、6及12个月CMT下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；各个随访时间点组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者CMT比较(μm,±s)

表1 两组患者CMT比较(μm,±s)

组别 例数 干预前 干预后1个月 干预后3个月 对照组 66 541.26±99.63 321.25±44.25 288.63±48.63 观察组 66 530.25±105.26 313.25±48.52 271.26±52.26 干预后6个月 干预后12个月275.63±41.24 262.36±45.26 266.52±48.63 255.26±44.29 t值 0.526 0.177 0.165 0.082 0.152 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 两组BCVA变化情况比较

干预后1、3、6及12个月，两组BCVA与干预前比较升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；各个随访时间点组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者BCVA变化情况比较(±s)

表2 两组患者BCVA变化情况比较(±s)

组别 例数 干预前 干预后1个月 干预后3个月 对照组 66 0.74±0.21 0.54±0.22 0.32±0.17 观察组 66 0.71±0.19 0.45±0.16 0.31±0.22 干预后6个月 干预后12个月0.30±0.13 0.29±0.16 0.29±0.14 0.28±0.08 t值 0.042 0.139 0.054 0.027 0.018 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 两组术后不良反应发生情况比较

在对两组患者开展治疗、随访过程中，没有发现继发性青光眼、眼内炎、眼压上升等并发症。对照组以及观察组分别有2例患者出现球结膜下出血情况，未经特别处理，遂即好转。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

RVO为临床常见病、多发病，其造成的黄斑水肿是导致患者视力降低的重要原因[3]。目前，临床在治疗黄斑水肿方面仍以针对病因治疗为主，具体方法主要包括联合治疗、手术、激光、药物等治疗。不同种类的治疗所得出的结果也不尽相同[4]。视网膜激光光凝一度被认为是此疾病的标准治疗方案。随着我国医学技术的不断进展，上述手术的弊端也有所显现。激光光凝法能够有效消退黄斑水肿，但该方案并不能提升患者的视力水平。另外不容忽视的是，此项治疗还有可能引发患者视野以及视力功能进一步受损。所以说，抗VEGF药物的出现使RVO继发性黄斑水肿的治疗迈入了崭新阶段。

所谓抗VEGF疗法，主要指的是阻断VEGF受体和VEGF结合的治疗方式。该法能够有效阻断介导新生血管生成的相关信号转导通路，达到抑制血管异常增生的目的。和正常人相比，黄斑水肿疾病患眼内的VEGF水平明显升高，并且具体水平与水肿程度正相关[3]。因此，对患者开展抗VEGF治疗能够有效缓解其黄斑水肿程度。

康柏西普以及雷珠单抗为治疗此疾病的两类常用药物。雷珠单抗为5%人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体Fab片段。其只有1个位点能够和VEGF结合，但同时其能够与全部VEGF降解片段、异构体相结合。VEGF-A为雷珠单抗主要结合部位。另外，存在生物活性的裂解片段VEGF110也能够促进新生血管生成。康柏西普是一种中国仓鼠卵巢细胞表达的一类100%人源化重组融合蛋白质。其核心区域经由人VEGF-1内的免疫球蛋白样区域2、人免疫球蛋白Fc片段以及VEGF-2内免疫球样蛋白区域3、4共同构成。该药物有着亲和力强、多靶点、作用时间长久等特征，能够有效阻断VEGF-A一切亚型、人胎盘生长因子（PLGF）和VEGF-B。在此同时也能够实现全面穿透视网膜，其经过竞争性抑制方式抑制VEGF和相关受体结合，并及时阻止VEGF家族受体激活，用以全面抑制新生血管生成与内皮细胞过度增殖[4]。

有文献[5]针对于RVO黄斑水肿患者开展一次性玻璃体腔注射雷珠单抗或康柏西普治疗，经半年随访对比两组受试者黄斑厚度水平和视力。结果表明，与雷珠单抗相比，康柏西普所取得的效果明显更好。但本研究应用1+促进自然疗法（1+PRN）的治疗方法对患者开展治疗，结果表明，与治疗前相比，两组患者治疗后效果差异有统计学意义，各随访时间点组间CMT与BCVA比较差异无统计学意义，与上述报道不同。由于康柏西普以及雷珠单抗为常用的抗VEGF药物，因而没有办法实现完全摧毁渗漏毛细血管，上述药物仅能够在一定时间内对液体渗漏加以抑制。另外，两种药品的有效作用时间均较短，雷珠单抗半衰期约为2.88 d、而康柏西普则为4.20 d。通过玻璃体腔内给药的方式，药品浓度降低，患者有可能再次出现黄斑水肿，需要重复注射。因此，在对患者开展疾病治疗期间内，医生应当对其进行按期、按时随访，及时给药，应用以上两种药物治疗疾病，均能够取得较为满意的效果。

就注射次数方面而言，相关研究表明，与对照组比较，观察组注射次数更少[6]。之所以出现这种结果，主要原因有以下两点：1）与雷珠单抗比较，康柏西普的分子结构与VEGF亲和力更高，在结合之后，其复合物的结构稳定性更高，代谢缓慢，因此药物作用时间相对更长。2）本研究所纳入的样本量较少，未能排除受试者全身情况以及每例患者对于药物的敏感性差异。

本试验属于回顾性非随机对照临床研究，和前瞻性随机对照研究所得结果相比存在一定偏倚，今后需要进行多中心、大样本随机对照研究，用以证实上述结果。

综上所述，针对BRVO引起的黄斑水肿患者，应用雷珠单抗或康柏西普玻璃体腔注射治疗均能取得满意效果。与雷珠单抗比较，应用康柏西普治疗能减少注射次数。