小剂量喹硫平联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍伴精神病性症状抑郁发作的效果及安全性观察

王铭锐，云婷婷，符丽红，王康恒，王达君

海南省精神卫生中心 海南省安宁医院精神科，海口570000

双相情感障碍是一种以情感活动水平反复紊乱，躁狂或轻躁狂、抑郁交替或循环发作为主要表现的心境障碍，发病率高达1.7%～2.5%，具有易反复、间歇期完全正常等特征，对患者生活、工作质量等造成极大影响[1-3]。尤其双相障碍患者抑郁发作的相对持续时间、恢复时间常数倍于躁狂，其致残率和损伤程度也高于躁狂发作。抑郁发作患者自杀危险度高达79.3%，而躁狂仅为2.3%[4]。积极的药物干预虽是控制双相障碍、减轻其损害、改善患者生活质量的关键环节，如若药物治疗措施不得当，则会诱发转躁或致郁症状快速交替循环，增加治疗难度[5]。丙戊酸镁是控制双相障碍抑郁发作的一线用药，但单一用药起效缓，而且临床疗效并不满意[6]。喹硫平是治疗双相情感障碍伴精神病性症状抑郁发作过程中与丙戊酸镁常见的配伍药物[7]，但临床发现其在足量、足疗程应用的情况下，对甲状腺等内分泌器官的功能存在抑制作用，影响其临床应用。为进一步探讨喹硫平联合丙戊酸镁在治疗双相情感障碍伴精神病性症状患者抑郁发作的临床效果和安全性，我们采用小剂量喹硫平联合丙戊酸镁，观察其对双相情感障碍伴精神病性症状患者抑郁发作的临床疗效和内分泌激素水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经海南省安宁医院医学伦理委员会批准，选取2019年2月—2021年1月我院收治的双相情感障碍伴精神病性症状抑郁发作患者。纳入标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类(ICD-10)》中双相情感障碍伴精神病性症状抑郁患者的诊断标准[8]；②抑郁发作参考汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)总分≥17分，倍克—拉范森躁狂量表(BRMS)总分≤5分；③初次诊断、治疗，且具备一定理解力、沟通能力和执行能力；④临床资料完善，且患者知情同意。排除标准：①入组前30 d内服用过研究中类似药物或接受过相关治疗；②妊娠及哺乳期女性；③脑器质性病变和乙醇、毒品依赖。共收集符合标准患者182例，按随机数表法分为对照组和观察组各91例。观察组男39例、女52例，年龄(32.50±3.10)岁，病程(3.17±1.20)年，文化程度为初中14例、高中22例、大专及以上55例，已婚62例、未婚29例；男40例、女51例，年龄(33.00±2.98)岁，病程(3.09±1.14)年，文化程度为初中13例、高中21例、大专及以上57例，已婚63例、未婚28例；两组患者的性别、年龄、病程、文化程度及婚姻状况等基线资料具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组予以丙戊酸镁缓释片(湖南省湘中制药有限公司，每片0.25 g，国药准字H20030537)口服。初始剂量为15 mg/(kg·d)，早晚各服1次；根据患者耐受状况，4周内剂量逐渐增至25 mg/(kg·d)，共观察8周。观察组采用小剂量富马酸喹硫平(苏州第壹制药有限公司，每片0.1 g，国药准字H20030742)联合丙戊酸镁缓释片，丙戊酸镁缓释片用法用量同对照组。富马酸喹硫平初始剂量为50 mg/d，分别于早晚各服1次，若效果可，无需增量，继续服用8周；若效果欠佳，第3周开始至第4周，增至100 mg/d，早晚各服1次，共观察8周。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 临床疗效 治疗8周后评价两组临床治疗效果。临床痊愈：HAMD评分下降率≥75%；显效：HAMD评分下降率50%～<75%；有效：HAMD评分下降率25%～50%；无效：HAMD评分下降率不足25%[9]。HAMD评分下降率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。以痊愈+显效+有效计算总有效率。

1.3.2 精神分裂症状的严重程度 治疗前及治疗8周后进行阳性症状量表(SAPS)评分[10]，用于评价精神分裂症状的严重程度。该评分包括34个条目，各个条目症状由轻到重为0～5分；各个条目累加得分，得分越高，表示症状越重。量表评分由经过培训的医师进行，包括与患者交谈、征集家属及主要医护人员意见等，进行综合评价，每个患者交谈时间约1 h。

1.3.3 血清泌乳素(PRL)及甲状腺激素水平 治疗前及治疗后8周采集患者空腹静脉血(女性患者采血时间为月经干净后2～5 d)，采用电化学发光法检测血清PRL及促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平。检测仪器为CL-2000i全自动化学发光免疫分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)。

1.3.4 不良反应 观察两组药物不良反应，包括消化系统不良反应、肝功能损害、睡眠障碍及锥体外系反应等。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床痊愈42例、显效21例、有效15例、无效13例、总有效率85.71%，对照组临床痊愈29例、显效18例、有效14例、无效30例、总有效率67.03%，观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后SAPS评分比较 见表1。

表1 两组治疗前后SAPS评分比较(分，

2.3 两组治疗前后血清PRL、TSH、FT4、FT3水平比较 见表2。

表2 两组治疗前后血清PRL、TSH、FT4、FT3水平比较

2.4 两组用药期间不良反应比较 观察组出现消化道症状7例、睡眠异常2例、肝功能异常1例，不良反应发生率10.99%；对照组出现消化道症状5例，睡眠异常、椎体外系反应、肝功能异常各1例，不良反应发生率8.79%。观察组不良反应发生率高于对照组，但差异无统计学意义。

3 讨论

丙戊酸镁缓释片及富马酸喹硫平是治疗双相障碍抑郁伴精神病性症状的常用药物，其中丙戊酸镁缓释片是一线药物。丙戊酸镁缓释片通过与外源性γ-氨基丁酸转移酶活性位点的竞争性结合，能达到阻断γ-氨基丁酸转移酶亲和力的目的，从而有助于提升中枢性γ-氨基丁酸水平、增强5-羟色胺受体表达，进而实现控制或改善双相障碍抑郁患者抑郁发作状态[11-12]。但是，长期应用该药不仅存在肝肾毒性及椎体外系反应等不良反应，而且单药应用的临床效果并不理想，因此常需要联合用药。

目前，富马酸喹硫平是丙戊酸镁最常联用的药物。喹硫平作为一种非典型性抗精神病药物，通过与多巴胺1型受体(D1)、2型受体(D2)、5-羟色胺受体结合而具有拮抗效应，可引起中枢神经突触后5-羟色胺受体含量降低，具有一定抗抑郁发作效应[13]；同时，喹硫平通过调节双相障碍抑郁发作患者脑内神经肽类物质含量，可促使下丘脑、海马等组织参与情感行为调节和应激反应，从而具有控制或缓解患者精神障碍症状的效果[14]。本研究观察组采用小剂量富马酸喹硫平联合丙戊酸镁缓释片治疗8周后，患者临床总有效率明显提高，SAPS评分较对照组改善更为明显，提示两种药物联合应用能够有效缓解临床症状，提高临床治疗效果。

在既往的研究中显示，丙戊酸镁及富马酸喹硫平长期服用能够影响PRL、甲状腺激素等内分泌激素的分泌和代谢。抗抑郁药物能够通过诱导肝脏细胞色素P450酶的活性增加，引起滑面内质网相关酶系的活性增强，也能够加速甲状腺激素、PRL等代谢；同时，还能够影响下丘脑—垂体轴的功能，引起相关激素代谢的紊乱。本研究结果发现，两组均出现血清PRL、TSH水平升高，而血清FT4、FT3水平下降，也证实了抗抑郁发作药物存在对内分泌激素代谢的干扰。但是，观察组和对照组治疗后血清PRL、TSH、FT4、FT3水平差异无统计学意义，说明采用小剂量的富马酸喹硫平联合丙戊酸镁在提高疗效、改善症状的同时，并不明显增加对内分泌激素代谢干扰的风险，可能与小剂量喹硫平对肝脏细胞色素P450酶系统的影响较小有关[15-16]。有研究显示，喹硫平通过与D1、D2等相关受体结合而阻断5-羟色胺作用影响，从而抑制促甲状腺刺激素释放激素、增加其脱抑制释放，引起TSH水平升高；但随着喹硫平剂量的减少，其对甲状腺轴、甲状腺素水平的影响会随之减弱[17]。所以，本文中采用的小剂量喹硫平对患者甲状腺激素代谢及PRL代谢的影响较小。对两组患者药物不良反应的观察发现，小剂量喹硫平并不增加药物不良反应的风险；虽然观察组不良反应的例数略多，但两组并未表现出统计学差异。

综上所述，小剂量喹硫平联合丙戊酸镁缓释片治疗双相情感障碍伴精神病症状的抑郁发作效果显著，能够有效控制临床症状，不增加对PRL及甲状腺功能干扰的风险，具有较好的临床效果。