射血分数保留心力衰竭治疗方法的应用研究进展

李雪松，李彬，刘文兵

1 浙江康复医疗中心心肺康复中心，杭州310000；2 天津中医药大学第一附属医院心血管科；3 浙江中医药大学附属第三医院心肺康复中心

射血分数保留心力衰竭(HFpEF)目前认为是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，导致左心室在舒张期充盈受损、心搏量减少、左心室舒张末期压升高而引起的心力衰竭[1]。研究显示，HFpEF的发生发展与心内及心外的多种因素有关，其病理生理机制仍不十分明确，而对于其有效的治疗方法成为近年来研究的热点。现就近年来HFpEF的治疗方法作一综述。

1 药物治疗方法在HFpEF中的应用

1.1 利尿剂 传统认为利尿剂可以减轻心力衰竭患者的肺淤血和水肿，但近年来针对HFpEF的研究热点更着眼于其是否可以逆转HFpEF的心室重塑、改善左心室舒张功能及提高患者的运动耐量。一项纳入35例糖尿病合并HFpEF患者的研究显示，同等效应剂量的托拉塞米和呋塞米均可降低心室重塑蛋白原骨胶原合成，提示利尿剂在逆转HFpEF心室重塑方面具有一定的作用[2]。一项纳入40例HFpEF患者，分析袢利尿剂的使用与HFpEF患者运动耐量相关性的研究发现，袢利尿剂组的运动耐量低于对照组，且左心室舒张功能不全较对照组加重，提示袢利尿剂并不能改善HFpEF患者的运动耐量及舒张功能[3]。由上可见，利尿剂对HFpEF的益处并不足以满足治疗HFpEF的需要。

1.2 精氨酸加压素拮抗剂 对于HFpEF伴有水肿体征的患者，纠正水钠潴留是重要的治疗方法之一。利尿剂的应用易引起电解质紊乱，因此精氨酸加压素拮抗剂托伐普坦利水但不排钠的特性逐渐受到重视。一项纳入1 741例心力衰竭患者(其中795例为HFpEF)的研究显示，托伐普坦可有效改善患者的水钠潴留情况，但仍需更多研究证实其在HFpEF患者中的长期获益[4]。一项纳入120例心力衰竭D期患者的回顾性研究发现，无论对于射血分数减低心力衰竭(HFrEF)还是HFpEF，托伐普坦组的2年再入院率均明显低于非托伐普坦组，差异具有统计学意义，提示托伐普坦可以改善HFpEF D期患者的远期预后[5]。

1.3 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(ARB)/血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂(ARNI) 多项研究显示，肾素—血管紧张素系统抑制剂ACEI/ARB/ARNI可有效降低心力衰竭患者住院风险和病死率。有研究发现，肾素在HFpEF患者中分泌水平升高[6]。因此，抑制肾素分泌或阻断肾素作用可能对治疗HFpEF有益。一项纳入13个随机对照试验，共12 532例HFpEF患者的研究显示，肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)抑制剂可以降低HFpEF的二尖瓣环侧壁组织多普勒频谱(E/e′)，提示RAAS抑制剂可改善左心室舒张功能[7]。RAAS抑制剂虽然可有效改善HFpEF患者的左心室舒张功能，但也易引起肾功能恶化。基于ARB类药物对HFpEF左心室舒张功能的改善效应和对肾功能恶化的影响，由ARNI和ARB(沙库巴曲+缬沙坦)组合而成的药物LCZ696成为HFpEF治疗的新方向。一项研究RAAS抑制剂对HFpEF全因死亡率影响的荟萃分析显示，RAAS抑制剂不会影响HFpEF的全因病死率，但是沙库巴曲与缬沙坦联合应用可降低HFpEF患者的心力衰竭住院率[8]。一项预后分析显示，在全范围左心室射血分数(LVEF)的心力衰竭患者中，沙库巴曲及缬沙坦均可降低心因性死亡和全因死亡风险，且在LVEF为60%时最明显[9]。MC CAUSLAND等[10]将4 822名HFpEF患者随机分为缬沙坦组(2 403例)和沙库巴曲+缬沙坦组(2 419例)，发现沙库巴曲+缬沙坦组和缬沙坦组分别出现33例和64例肾小球滤过率下降。这提示与应用单一缬沙坦相比，沙库巴曲+缬沙坦可减少HFpEF肾脏事件的风险并减缓肾小球滤过率的下降。

1.4 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂因为其抑制心室重构及心肌纤维化的作用，与ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂共同成为了HFrEF治疗的“金三角”。而对于HFpEF的治疗，醛固酮受体拮抗剂的使用尚未达成共识，但其在一些初步的研究中已经表现出对HFpEF的益处。研究显示，醛固酮受体拮抗剂螺内酯作用于心力衰竭标志物基线脑钠肽(BNP)或氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)表达水平较低(中位数分别为132、480 pg/mL)的HFpEF患者，可明显降低患者心脏骤停、心力衰竭再住院及心血管死亡的发生；而在高水平BNP或NT-proBNP的HFpEF患者中，螺内酯的疗效并不显著[11]。在改善运动耐量方面，研究发现25 mg/d的螺内酯治疗可以改善老年HFpEF患者静息状态下的收缩压和舒张压，但未能明显改善患者的6 min步行距离和峰值摄氧量[12]。在改善心室舒张功能方面，一项纳入48例老年女性HFpEF患者的研究显示，25 mg/d的螺内酯治疗可以改善患者6个月后侧面二尖瓣环舒张早期速度e′及二尖瓣舒张早期血流E峰与侧面二尖瓣环舒张早期e′比值E/e′，并可降低Ⅲ型原骨胶原水平，提示螺内酯可能通过抑制Ⅲ型原骨胶原合成从而逆转心室重构而改善心室舒张功能[13]。一项纳入1 164例患者的荟萃分析显示，螺内酯可降低HFpEF患者的左心室充盈压，逆转心室重构[14]。HFpEF患者虽然表现为心室舒张功能不全，但常伴有收缩功能受损。有研究显示，HFpEF患者服用螺内酯12～18个月后，左心室长轴应变得到改善，提示螺内酯可能改善HFpEF患者的心室收缩功能[15]。在改善预后方面，一项纳入15个随机对照试验共15 671例慢性心力衰竭患者的Meta分析显示，醛固酮受体拮抗剂可明显改善心力衰竭患者的全因病死率和心血管住院率；然而该研究的亚组分析却显示，醛固酮受体拮抗剂对HFpEF患者的全因病死率和心血管住院率无明显改善[16]。由上可见，对于HFpEF患者，醛固酮受体拮抗剂的使用仍然有待研究。

1.5 β受体阻滞剂 既往研究发现，β受体阻滞剂对HFrEF的远期预后可起到关键作用，但其对HFpEF的治疗及预后作用尚未明确。HARADA等[17]回顾性分析了490例HFpEF患者，发现接受β受体阻滞剂组的患者右心室扩张程度大于未接受β受体阻滞剂组的患者，但两组的心血管事件发生率比较没有差异。LAM等[18]的研究纳入了5 422例心率≥70 次/分，的HFpEF患者，在随访6年后发现大剂量应用β受体阻滞剂和未接受β受体阻滞剂的HFpEF患者全因病死率分别为63%和68%。这提示在患有HFpEF且心率≥70 次/分的患者中，大剂量使用β受体阻滞剂可能降低死亡风险。

1.6 伊伐布雷定 伊伐布雷定通过直接抑制窦房结从而控制心率，常被应用于有β受体阻滞剂禁忌证或应用β受体阻滞剂无效的患者。一项纳入4项随机对照试验的荟萃分析显示，伊伐布雷定不能改变HFpEF患者的峰值摄氧量及6 min步行试验距离，提示伊伐布雷定对HFpEF的运动能力无影响[19]。KOMAJDA等[20]的研究纳入了179例HFpEF患者，发现在使用伊伐布雷定治疗8个月后，并不能改善HFpEF患者的BNP水平、平均E/e′及6 min步行距离，提示伊伐布雷定虽可减低心率但并不能改善患者的预后。

1.7 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 JEONG等[21]实验显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂吉非司他可以抑制盐敏感大鼠因高血压导致的舒张功能障碍及正常血压小鼠因衰老而引起的舒张功能障碍。同样，在对舒张功能障碍猫模型的实验中显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他可明显减轻左心室肥大和左心房增大，并降低左心室舒张末期压和肺动脉压[22]。但是，目前组蛋白去乙酰化酶抑制剂尚未批准应用于临床试验中。

2 物理治疗方法在HFpEF中的应用

2.1 运动疗法 有氧运动对于心脏疾病的康复治疗效果已经得到了广泛认可，既往研究表明，运动训练可以改善HFpEF患者的心室舒张功能、运动耐量和生活质量。DONELLI等[23]将19例HFpEF患者随机分为高强度间歇训练组和中等强度连续训练组，分别进行为期12周的运动训练，发现两种训练方式均可改善HFpEF患者的心室舒张功能和生活质量，且高强度间歇训练组峰值摄氧量高于中等强度连续训练组。一项纳入436例HFpEF患者，共8个随机对照试验的荟萃分析显示，运动训练持续12～24周，可明显改善HFpEF患者的运动能力和生活质量，但未发现其对患者心室收缩和舒张功能的影响[24]。BRUBAKER等[25]将116例HFpEF患者随机分为耐力训练组和对照组，耐力训练组进行每天≤60 min的中等强度耐力训练，发现在训练16周后，耐力训练组的峰值摄氧量、6 min步行试验距离、SF-36生活质量评分相较于对照组均有显著改善。

2.2 经皮迷走神经刺激 迷走神经刺激具有明确的抗炎症作用，由衰老和高血压等合并症产生的全身性促炎症状态在HFpEF的发展中起着核心作用。因此，抗炎症治疗可能对HFpEF有益。ZHOU等[26]研究显示，每天对HFpEF大鼠进行30 min的经皮迷走神经刺激4周后，可显著降低促炎症和促纤维化基因如肿瘤坏死因子、骨桥蛋白等的表达水平。因此，慢性间歇性经皮迷走神经刺激可改善HFpEF大鼠的心室舒张功能，并减轻心脏炎症和纤维化，提示经皮迷走神经刺激可在临床上用作HFpEF的新型非侵入性神经调节疗法。

2.3 低强度脉冲超声 MONMA等[27]研究低强度脉冲超声对HFpEF小鼠心脏舒张功能的改善作用，发现在每周4次，共8周的低强度脉冲超声刺激后，小鼠的心脏舒张功能参数E/e′较前明显改善；并且从组织学上看，小鼠的心肌肥大及心肌纤维化受到明显抑制。这提示低强度脉冲超声可能通过影响eNOS/NO/cGMP/PKG通路和心肌细胞Ca2+处理系统，从而改善小鼠的心脏舒张功能障碍。

3 有创治疗方法在HFpEF中的应用

3.1 经导管插入房分流装置 运动中，患者左心房压力的升高是HFpEF发病的重要因素之一。目前尚无有效药物能够降低左心房压力，而近年来一种新兴的有创疗法，经导管插入房分流装置成为研究热点。KAYE等[28]的研究纳入了64例射血分数(EF)>40%的HFpEF患者，发现患者经导管插入房分流装置1年后，心功能分级、明尼苏达生活质量评分、左心室舒张末期容积指数均较1年前有显著改善。SHAH等[29]将44例HFpEF患者随机分为房分流装置组和对照组，在随访一年后发现，房分流装置组的心力衰竭再住院率明显低于对照组，且未发生不良事件。有学者也发现了房分流装置可以改善HFpEF的心功能分级和明尼苏达生活质量评分，而且未发现房分流装置导致的不良事件[30]。

3.2 肾交感神经去除术 研究显示，HFpEF患者的交感神经兴奋性及血清去甲肾上腺素水平均有升高[31]。因此，抑制交感神经活性可能成为治疗HFpEF的方法。PATEL等[32]研究显示，肾交感神经去除术可改善高血压患者的左心室僵硬度和左心室充盈压。一项纳入25例HFpEF患者的研究中，随机将患者按2∶1比例分为肾交感神经去除组和对照组。1年后，肾交感神经去除组患者的峰值摄氧量高于对照组，E/e′低于对照组。

3.3 经皮心包切除术 有学者认为，对于HFpEF患者，心包的压力可以妨碍左心室充盈并加重左心室舒张末期压力。因此，切除心包可能缓解HFpEF患者的左心室舒张末期压力。然而目前只有一项动物研究显示，经皮心包切除术可有效缓解犬和猪HFpEF模型的左心室舒张末期压力，而其有效性及安全性尚有待进一步研究[33]。

综上所述，在HFpEF的治疗中，传统药物治疗对HFpEF患者的左心室舒张功能、运动耐量、NT-proBNP水平等有不同程度的改善，但不同的研究中结论尚不能统一；有创疗法的出现为治疗HFpEF打开了新的思路，但仍需要大样本研究来进行验证；物理疗法是一种较为新颖的治疗方法，其中运动训练对于HFpEF的作用已在临床中得到肯定。因此，物理疗法与心脏康复的结合或可能成为治疗HFpEF的主要方法，为HFpEF的治疗提供新的思路。