基于国家专利的中药复方治疗过敏性紫癜的用药规律研究*

张 辉 王 虹 高旭光 冯科冉 李曼曼 李伟霞 王晓艳 张明亮 唐进法△

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura)又称自限性急性出血症，是一种侵犯皮肤和其他器官细小动脉和毛细血管的过敏性血管炎，发病原因可能是病原体感染、某些药物作用、过敏等致使体内形成IgA或IgG类循环免疫复合物，沉积于真皮上层毛细血管引起血管炎。主要表现为紫癜、腹痛、关节痛和肾损害，但血小板不减少。根据其临床表现，当属中医“血证”“尿血”“紫癜风”“葡萄疫”“发斑”“水肿”等疾病范畴[1]。西医多用激素、免疫抑制剂和抗凝血等治疗，以控制症状为主无法根治[2, 3]。中医药治疗方案在中医理论指导下，辨证施治，个体化给药，能较好地治疗HSP及其引发的肾脏损害。本文就国家专利数据库中治疗HSP的中药复方专利数据进行挖掘分析，为中医药治疗HSP提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源及纳入排除标准登录国家知识产权局中国专利公布公告网站(http://epub.sipo.gov.cn/)，在“中国专利公布公告”的“高级查询”界面中同时勾选“发明公布”与“发明授权”，名称项填写“过敏性紫癜”，分类号项填写“A61K36”，点击查询，进行检索。检索截至日期为 2020 年 6 月 1 日。纳入国家专利数据库中治疗过敏性紫癜的全部中药处方。

1.2 数据录入与规范化下载并浏览摘要，按照纳入标准，由2位研究者分别依据标准，将专利中处方信息录入Excel文件，再做一致性校验，确保数据录入正确后，建立治疗过敏性紫癜的中药处方数据库。专利中使用中药提取物的处方，转换为对应中药。将中药名称按照2020年版《中华人民共和国药典·一部》[4]规范化。

1.3 数据分析采用描述统计，对专利的分布信息及相关参数进行统计，并用Apriori关联规则算法挖掘药物的配伍关系，对中药处方中的药物进行进一步挖掘分析，并对结果进行可视化展示。

2 结果

2.1 专利检索结果分布本研究最终纳入172项专利，通过数据发现，治疗过敏性紫癜的专利最早于2001年申请，其后于2009年开始逐年增长，到2015年达到了顶峰，随后几年，有所回落。专利公布时间与数量分布图见图 1。对专利申请单位所在省份进行统计，发现排名靠前的省份分别为山东省、江苏省、天津市、山西省，其中山东省以70项遥遥领先。各省专利申请数分布见表 1。

图1 国家专利数据库中治疗过敏性紫癜中药处方的年度分布

表1 国家专利数据库中治疗过敏性紫癜中药处方的地域分布

2.2 单味药物频次统计172项专利，共涉及615味中药，复方中药味数1～51味，平均(12.69±6.21)味。使用频次≥10次的药味分布见表 2。

表2 172项专利中中药处方单味药物分布(频次≥10)

2.3 性味归经统计将频次大于等于10次的药味按性味归经分类统计。按频次分类，由高到低依次为：性：寒(519次)；微寒(311次)；平(148次)；温(142次)；微温(76次)；凉(22次)。味：甘(683次)；苦(612次)；辛(223次)；咸(92次)；酸(67次)；涩(58次)；淡(33次)；微苦(19次)。归经：肝经(754次)；心经(647次)；肺经(427次)；胃经(336次)；脾经(331次)；肾经(315次)；膀胱经(137次)；大肠经(90次)；小肠经(80次)；胆经(48次)；心包经(29次)；三焦经(16次)。

使用Cytoscape 3.8.0软件对数据进行可视化分析，治疗过敏性紫癜药物的药性中，寒性药较多[5]。这与中医辨证中紫癜多为热病的发病机制相符。见图2。

注：药物圆点的大小代表频次的高低，圆点越大，频次越高。归经网络图中，由内向外，关联度逐渐降低。图2 药物性味归经网络分布图

2.4 基于关联规则的配伍规律分析基于Apriori算法对172项专利中药处方的药物进行关联规则分析，设置支持度大于15%，置信度大于60%，最大前项数为1，共获得一个前项的关联规则30条。见表 3。将最大设置支持度大于15%，置信度大于80%，最大前项数为2，共获得2个前项的关联规则18条。见表4。

表3 二项关联表

表4 多项关联表

3 讨论

本研究从国家专利数据库中共纳入172项国家专利数据库中治疗HSP的中药复方专利，从其年度分布情况看，于2009年开始逐年增长，到2015年达到了顶峰，这一现象与吴天慧等[6]在关于小儿过敏性紫癜流行病学分析中发现的HSP的发病率呈现上升趋势一致。说明该病的相关研究及其成果也呈现上升趋势。

在地域分布情况看，山东省遥遥领先于其他省份，说明山东省对知识产权的保护意识比其他省份要好。

过敏性紫癜是小儿常见的出血性疾病之一，属中医学“血证”范畴。本研究中对高频次药味的性味归经进行分析，发现寒凉药物占绝大多数。张霞等[7]关于过敏性紫癜患儿中医证型分布研究结果显示，中医分型热证占比为98.9%。这也说明用寒凉药治热病，与中医的阴阳平衡理论相一致。关于药物五味分析显示：药物甘、苦味远高于其他，与小儿素体正气亏虚和本病热证居多的临床特征相吻合。可见，分析不同性味药物使用频次，可反映该疾病证型的分布和素体特征。

小儿素体正气亏虚是发病的内因、外感风热时邪以及其他异气是发病的外因。本病病位在心、肝、脾、肾，病机为外感风热邪毒、异气之邪，蕴阻肌表血分，迫血妄行，外溢于肌肤；或者素体心脾气血不足，气阴亏损，虚火上炎，血不归经，外溢肌肤，发为本病，表现以虚证为主[8]。通过病因病机分析得知，感受外邪和气阴不足是发病的主要因素。研究显示，国家名老中医药专家学术思想经验继承人刘晓鹰教授治疗小儿紫癜性肾炎以祛邪扶正、止血为主要的治疗思路[9]。本研究关于药物归经的频次统计结果与紫癜病位在心、肝、脾、肾的病机分析相吻合，本研究还显示归肺经频次为427次，与过敏性紫癜发病前可有上呼吸道感染或服食某些食物、药物等诱因的结论相吻合[8]。本研究显示归胃经的频次为336次，与过敏性紫癜可伴有腹痛、呕吐、血便等消化道症状的临床表现相吻合。清代吴鞠通《温病条辨·中焦》：“温病由口鼻而入，鼻气通于肺，口气通于胃。肺病逆传则为心包。上焦病不治，则传中焦，胃与脾也，中焦病不治，即传下焦，肝与肾也。始上焦，终下焦”。说明了三焦病证的传变规律。原晓风运用三焦辨证理论，对小儿过敏性紫癜进行辨证分型，强调“上焦证应以疏风开肺、解毒通络为治则；中焦证属脾胃积热证以理脾清胃、消积通络为治则，属湿蕴中焦证以健脾化浊、除湿通络为治则；属下焦证治则为滋补肝肾、养血通络”[10-13]。三焦辨证理论很好地解释了一个始发于肺的疾病，在病程进展过程中，邪气下行，造成心、胃、脾、肝、肾多器官的病变。而在本研究中，发现治疗药物的归经主要为肝、心、胃、肾、脾经等药物，肺、膀胱经次之。对于反复发作或较重的病症，临床上以下焦的肝肾器官损伤较多见。

对于172项专利中药处方的药物运用关联规则方法研究，发现临床治疗的常用药对。例如，连翘、牡丹皮药对在本研究中同时出现的概率(支持度)为23.26%；而在连翘出现后，牡丹皮出现的概率(置信度)为82.50%。连翘苦，微寒。归肺、心、小肠经。有清热解毒、消肿散结、疏散风热的功效，就药物的作用趋向而言，连翘的壳是发散风热的，是向外的；连翘的心是清心火的，是向内的，具有双向作用，外散风热，内清心火。牡丹皮清热凉血、活血化瘀，温热病后期是一种阴虚内热，阴虚内热主要是肾阴虚，牡丹皮归肾经，又有活血化瘀的作用。连翘与牡丹皮配伍，外散风热、内清心火、凉血化瘀，兼顾热病后期阴虚内热之证，为过敏性紫癜风热伤络证型常用药对。再如，生地黄与牡丹皮药对的支持度为48.84%，其置信度为78.57%。生地黄甘，寒。归心、肝、肾经。具有清热凉血、养阴生津的功效，善于清热凉血，常用于热病热入营血，身热发斑。生地黄不仅有清热凉血、养阴的作用，同时还有止血的作用，因此，对于血热妄行具有重要意义。因为血热出血后就会有瘀血，斑疹就是出血的一种表现。清热养阴、凉血止血的生地黄，配合清热凉血、活血化瘀的牡丹皮，增强清热凉血的作用，后者又补充前者无化瘀作用的不足，两者配合使用，对于紫癜血热妄行证型的治疗有重要意义。由于血热妄行证型在紫癜的证型分布中占比最多，因此，对生地黄和牡丹皮的配伍进一步深入研究，对于临床治疗、新药开发等方面具有重要意义。在多项关联规则分析中，发现药物生地黄、牡丹皮反复出现在多个规则中，而黄静等[14]、许琳洁[15]研究结果也有同样的规律。这进一步说明凉血化瘀是各医家治疗过敏性紫癜的通用治则。研究中医药治疗过敏性紫癜的用药规律，对于提高临床疗效、促进新药开发具有重要意义。